一种氢氧化铝佐剂的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种氢氧化铝佐剂的制备方法及其应用，包括下述步骤：混合反应步骤：将氯化铝溶液和氢氧化钠溶液加入水体系内进行反应，获得氢氧化铝胶体悬液；制备混合液：将氢氧化铝胶体悬液离心获得沉淀物，将沉淀物加水制备为悬液，加入脲溶液获得混合液

【技术实现步骤摘要】
一种氢氧化铝佐剂的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及疫苗
，特别是涉及一种氢氧化铝佐剂的制备方法及其应用
。

技术介绍

[0002]氢氧化铝佐剂作为使用时间最长的人用佐剂，可以很好的吸附抗原来提高疫苗的免疫原性
。
铝佐剂历史悠久，在规模化，实用性，安全性方面也得到了很好的验证，如今铝佐剂越来越受到广泛的重视，目前铝佐剂已有的生产工艺有很多种，铝佐剂的性质和适用范围还比较单一，需要开发具有不同理化性质的佐剂以适应各种抗原，提高疫苗的性能
。
一般认为氢氧化铝佐剂有三种以上结构形态，可为勃姆石
、
拜铝石
、
水合氢氧化铝等
。
在氢氧化铝佐剂的制备过程或后续使用中，氢氧化铝佐剂可向不同的形态转变，并且在所处的环境不同其理化性质极其不稳定，这就使得在配制
、
处理
、
灭菌
、
使用中等过程中无法准确的把控佐剂的质量，缺乏稳定性和可控性
。
[0003]疫苗使用佐剂的选择中，一款适合的佐剂可在加入量较少的情况下达到最佳的吸附状态，从而加强诱导免疫应答反应，提高免疫原性
。
影响氢氧化铝佐剂性质的因素有很多，例如，配制过程中因素包括滴加方式
、
过程
pH
控制
、
终点选择等，佐剂后处理的因素包括
pH、
电导率
、
电镜结构
、
粒径等/>。
实际研究发现，在与抗原的混合中，已有的氢氧化铝佐剂存在稳定性差，容易形成胶粒团聚，吸附后沉淀稀疏或易结块，吸附后
pH
不可控，可能需要二次加酸加碱来调节体系
pH
，严重的影响了氢氧化铝佐剂的应用
。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种氢氧化铝佐剂的制备方法，包括下述步骤：
[0005]混合反应步骤：将氯化铝溶液和氢氧化钠溶液加入水体系内进行反应，获得氢氧化铝胶体悬液；
[0006]制备混合液：将氢氧化铝胶体悬液离心获得沉淀物，将沉淀物加水制备为悬液，加入脲溶液获得混合液
。
[0007]优选的，所述混合反应步骤包括：第一阶段：调节所述氢氧化钠溶液的加入量至所述水体系达到
pH
设定值；
[0008]第二阶段：然后通过调节所述氢氧化钠溶液的加入量维持所述
pH
设定值，同时进行加入所述氯化铝溶液进行反应
。
[0009]第三阶段
:
通过调节所述氢氧化钠溶液的加入量维持所述
pH
设定值进行陈化
。
[0010]优选的，所述第一阶段的时间不大于5分钟；
[0011]所述
pH
设定值为
5.5
‑
7.0
；
[0012]所述陈化包括在
200rpm
转速下，搅拌
60min
‑
90min。
[0013]优选的，所述混合反应步骤中：
[0014]所述水体系的体积与反应消耗的氢氧化钠溶液体积之比为
160:6
‑
12
；
[0015]所述水体系的体积与反应消耗的氯化铝溶液体积之比为
160:3
‑6；
[0016]所述混合反应消耗的氢氧化钠和氯化铝的物质的量比为
2.8
‑
3.0
；
[0017]所述混合反应在
70℃
，搅拌下进行
。
[0018]优选的，所述混合反应步骤中：
[0019]所述氢氧化钠溶液的物质的量浓度为
0.25
‑
0.6mol/L
，所述氯化铝溶液的物质的量浓度为
0.17
‑
0.41mol/L
；
[0020]所述氢氧化钠溶液通过位于反应罐顶部中心位置的第一喷雾头进行加入，所述氯化铝溶液通过与反应罐顶部中心位置对称设置第二喷雾头
、
第三喷雾头进行加入
。
[0021]优选的，所述制备混合液步骤中：将沉淀物加
20
‑
60℃
的水，制备质量浓度为3‑
10mg/ml
的悬液；
[0022]所述脲溶液的质量浓度为
0.05
％；所述脲溶液的添加量为氢氧化铝质量的
1/40
‑
1/30。
[0023]优选的，所述混合反应步骤之前还包括：
[0024]调节反应体系
pH
步骤：将氯化铝溶液加入所述水体系至
pH
为
5.0.
[0025]优选的，所述制备混合液步骤之后还包括：
[0026]制备佐剂原液步骤：将混合液灭菌，透析除氨，分装再次灭菌获得氢氧化铝原液
。
[0027]本申请还提供一种采用上述方法制备的佐剂在制备疫苗中的应用
。
[0028]本专利技术的氢氧化铝佐剂的制备方法及佐剂具有下述优点：
[0029]1、
本申请中氢氧化钠和氯化铝在水体系下反应，其反应更充分
。
与传统碱入铝溶液制备工艺相比，可很大程度的避免在碱液滴加至氯化铝溶液后，在局部高浓氢氧根离子环境下，生成非氢氧化铝物质
。
且随着氢氧化铝浓度升高至一定范围，氢氧根离子的进入极易造成胶体沉聚，使得佐剂产生不可逆的钝化
。
[0030]2、
本申请中在水体系环境下反应更加有利于氢氧化铝聚集形成1‑5μ
m
的佐剂粒子，这种粒子保留了拟勃姆石的特性，即比表面积大，吸附力强
。
佐剂粒子可以在吸附抗原过程中相互作用，将抗原与佐剂紧密的包裹在一起，大大减缓了抗原在机体内释放的速度，达到持续免疫的效果
。
[0031]3、
本申请中高压灭菌时，脲受热水解达到
80℃
以上时释放出氢氧根离子，并随着温度的升高反应加剧，此时制备的具有拟勃姆石结构的氢氧化铝也随着温度的升高出现脱质子化反应，水解生成的氢氧根离子中和脱下来的质子，并在一定程度下加速脱质子化的进程
。
与此同时，佐剂中存在的未反应完全的含铝氧化物可以与弱碱发生充分反应
。
这种均匀的反应促使佐剂形态有序转变，这种有序的转变在一定程度下，生成介于拟勃姆石至勃姆石的晶型结构，这种结构保留了较大的比表面积，又可耐重复高压灭菌，同时保持较为稳定的理化性质
。
[0032]4、
本申请的佐剂耐酸碱调节，与抗原混合后无剧烈反应
(
如团聚
、
沉淀
、
结块等
)
，可避免吸附制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种氢氧化铝佐剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：混合反应步骤：将氯化铝溶液和氢氧化钠溶液加入水体系内进行反应，获得氢氧化铝胶体悬液；制备混合液：将氢氧化铝胶体悬液离心获得沉淀物，将沉淀物加水制备为悬液，加入脲溶液获得混合液
。2.
如权利要求1所述的氢氧化铝佐剂的制备方法，其特征在于，所述混合反应步骤包括：第一阶段：调节所述氢氧化钠溶液的加入量至所述水体系达到
pH
设定值；第二阶段：然后通过调节所述氢氧化钠溶液的加入量维持所述
pH
设定值，同时进行加入所述氯化铝溶液进行反应；第三阶段
:
通过调节所述氢氧化钠溶液的加入量维持所述
pH
设定值进行陈化
。3.
如权利要求2所述的氢氧化铝佐剂的制备方法，其特征在于，所述第一阶段的时间不大于5分钟；所述
pH
设定值为
5.5
‑
7.0
；所述陈化包括在
200rpm
转速下，搅拌
60min
‑
90min。4.
如权利要求1所述的氢氧化铝佐剂的制备方法，其特征在于，所述混合反应步骤中：所述水体系的体积与反应消耗的氢氧化钠溶液体积之比为
160:6
‑
12
；所述水体系的体积与反应消耗的氯化铝溶液体积之比为
160:3
‑6；所述混合反应消耗的氢氧化钠和氯化铝的物质的量比为
2.8
‑
3.0
；所述混合反应在

【专利技术属性】
技术研发人员：李米杰，孙晓东，韩菲，魏巍，
申请(专利权)人：北京百晖生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：