改善微动脉的结构和功能的方法技术

本发明专利技术涉及意外发现，即比甚至最小动脉更小的血管（即微动脉）加厚，变得功能异常，并造成对如脑和肾的不同组织的终末器官损害。本发明专利技术提供了改善微动脉的结构和功能、并保持诸如脑和肾的终末器官的功能的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于血管医学领域。具体地，本专利技术提供了改善微动脉结 构和功能、并从而减轻与受损的循环有关的病理学的新方法。
技术介绍
本文所述的微动脉是动脉循环(相对于静脉循环)中直径(灌注固 定后或体内)小于200 pM的血管。关于与高血压、衰老、蛛网膜下腔 出血、多发性脑梗死性痴呆、阿尔茨海默病和慢性肾病以及其它状况 有关的微动脉变化，存在许多文献。似乎许多种病理学状况都可导致 这些微动脉的加厚，并伴有正常血管反应性(vasoreactioity)的损失。对血压降低的正常反应是血管舒张，以允许抵抗降低和维持正向 流(forwardflow)。面对血压降低不能使-微动脉血管舒张，可能导致向 目标器官的血流的下降。如果目标器官是脑，则正向血流的降低会导 致涉及的纟鼓动脉区域的梗死。由于孩i动脉很小，所以它们通常供应脑中的小区域，且因此梗死 较小，并可能仅仅被感知为"Senior Moment"。但是，我们认为，这样 一系列损伤随着时间推移的积累，可能导致重大的终末器官损害。预防这样的终末器官损害的主要治疗包括血压控制和血浆葡萄 糖和脂质水平的控制。已知可以使用某些试剂(例如，抑制素)来改善 小至大动脉的结构和功能，并假设所述使用与这些试剂降低胆固醇和减少炎症细胞浸润进动脉中的能力有关(^JS，例如，Schonbeck爭 (2004) C/簡/加.ow 109(21 Suppl 1): 1118-26)。专利技术4既述本专利技术涉及意外发现，即比甚至最小动脉更小的血管(即微动脉) 加厚，变得功能异常，并造成对如脑和肾的不同组织的终末器官损 害。本专利技术提供了改善微动脉的结构和功能、并保持诸如脑和肾的终 末器官的功能的方法。因而，在某些实施方案中，本专利技术提供了改善微动脉结构和/或功 能的方法。该方法通常包含，给需要的哺乳动物施用一种或多种本文 所述活性剂，通常以足以改善微动脉结构或功能的剂量。在各种实施 方案中，所述微动脉是肾和/或脑和/或泡中的微动脉。所述哺乳动物 可以是人，例如，需要这样的治疗性或预防性处理的患者，或非人。 因而，考虑医学和兽医学应用。在各种实施方案中，所述哺乳动物是 被诊断为具有记忆丧失或受损的学习和/或受损的肾功能和/或受损的 泡(肺)功能的人。在某些实施方案中，所述哺乳动物是未被诊断为具 有动脉粥样硬化和/或相关病理学或具有该危险、和/或未经针对动脉 粥样硬化和/或相关病理学的治疗的人。在各种实施方案中，所述活性 剂(例如，肽和/或肽模拟物(peptide mimetic)和/或脂质)是在单位剂量 制剂中的。在各种实施方案中，所述活性剂配制成用于通过选自下述 的途径施用经口施用、经鼻施用、直肠施用、腹膜内注射、和血管 内注射、皮下注射、经皮施用和肌内注射。在各种实施方案中，施用 方法是通过选自下述的途径经口施用、经鼻施用、直肠施用、腹膜 内注射、和血管内注射、皮下注射、经皮施用和肌内注射。在某些实 施方案中，所述活性剂选自D4F、 L4F、反向D4F、反向L4F、环状 变换(circularly permuted) D4F、环状变换L4F、环状变换反向L4F、环 状变换反向D4F和DMPC。在各种实施方案中，与可药用赋形剂相组 合地提供所述活性剂。在某些实施方案中，本专利技术还提供了用于预防或治疗具有受损的 结构或功能的微动脉的本文所述活性剂。还提供了本文所述活性剂在 生产药物中的应用，所述药物用于预防或治疗具有受损的结构或功能 的^敬动月永。还提供了用于治疗特征在于异常微动脉结构或功能的状况的试 剂盒。所述试剂盒通常包含一个或多个容器，该容器含有本文所述活 性剂，和教导使用所述活性剂治疗特征在于异常微动脉结构或功能的 状况的指导材料。在各种实施方案中，所述活性剂(例如，肽和/或肽 模拟物和/或脂质)是在单位剂量制剂中的。在各种实施方案中，所述活性剂配制成用于通过选自下述的途径施用经口施用、经鼻施用、 直肠施用、腹膜内注射、和血管内注射、皮下注射、经皮施用和肌内 注射。在某些实施方案中，所述活性剂选自D4F、 L4F、反向D4F、 反向L4F、环状变换D4F、环状变换L4F、环状变换反向L4F、环状 变换反向D4F和DMPC。在各种实施方案中，与可药用赋形剂相组合 地提供所述活性剂。定义当提及分离的多肽时，术语"分离的"、"纯化的"或"生物纯常伴随它的组分。关于核酸和/或多肽，该术语可以指不再侧接通常天 然侧接它们的序列的核酸或多肽。化学合成的多肽是"分离的"，因 为在天然状态不会发现它们(例如，在血液、血清等中)。在某些实施 方案中，术语"分离的"指未在自然界中发现该多肽。术语"多肽"、"肽"和"蛋白"在本文可互换地使用，指氨基 酸残基的聚合物。该术语应用于这样的氨基酸聚合物，其中一个或多 个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学类似物，还应用 于天然存在的氨基酸聚合物。术语"两亲性螺旋肽"指包含至少一个两亲性螺旋(两亲性螺旋结 构域)的肽。本专利技术的某些两亲性螺旋肽可以包含2个或更多个(例如 3、 4、 5等)两亲性螺旋。术语"A类两亲性螺旋"指形成a-螺旋的蛋白结构，其产生极性 和非极性面的分离，在极性-非极性界面处存在带正电荷的残基，而在 极性面的中心处存在带负电荷的残基(參JE,例如，Segrest 爭(l"0) /Voto'似；》w"wre， Fwwc"ow,Gewe//cs 703-"7」。"载脂蛋白J" (apoJ)有许多名称，包括丛生蛋白、TRPM入GP80 和SP 40,40 (Fritz (1995) Pp 112 In: C/w倉/".. Wo/eDeve/o/ me械 Fw""/o", 朋d ^4&p加/o" (Harmony JAK Ed.)， R.G. Landes, Georgetown, TX，)。它首先被描述为异源二聚体糖蛋白和培养 的大鼠支持细胞的分泌蛋白的组分(Kissinger爭(1982) i^jwo《27: 233240)。翻译产物是单链前体蛋白，其经历细胞内切割 形成二硫键连接的34kDa a亚基和47 kDa P亚基(Collard和Griswold (187) 5/oc/z^2.， 26: 3297-3303 )。已经将它与细胞损伤、脂质运输、 细胞凋亡相关联，它可以参与细胞损伤或死亡造成的细胞碎片的清 除。已经表明，丛生蛋白以高亲和力结合许多种分子，包括脂质、肽 和蛋白和疏水探针l-苯胺基-8-萘磺酸盐(Bailey爭(2001) 40: 11828-11840)。G类两亲性螺旋见于球状蛋白中，并因而得名G类。该类两亲性 螺旋的特征是，它在极性面上具有随机分布的带正电荷的和带负电荷 的残基，并具有狭窄的非极性面。因为狭窄的非极性面，该类不能容 易地与磷月旨结合(参X,Segrest爭(1990) iV她/》w"匿，F露细， ami GWze"". 8: 103-117; Erratum (1991)/Voto7w.'57rw由re,Fw"c"ow， ^^Ge"W/cj， 9: 79)。几种可交换的载脂蛋白具有与G两亲 性螺旋类似、但是不同的特征。与G类两亲性螺旋类似，该其它类在 极性面上具有随机分布的带正电荷的本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善微动脉结构和／或功能的方法，所述方法包含：　　　　给需要的哺乳动物施用一种或多种表１－１４所述活性剂和／或本文所述小有机分子，其剂量足以改善微动脉结构或功能。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM福格尔曼，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]