富马酸二甲酯联合制造技术

本发明专利技术涉及生物医学领域，具体涉及富马酸二甲酯联合

【技术实现步骤摘要】
富马酸二甲酯联合PD
‑
L1抗体在抗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医学领域，具体涉及富马酸二甲酯联合
PD
‑
L1
抗体在制备抗肿瘤药物中的应用
。

技术介绍

[0002]近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，其中以免疫检查点抑制剂为代表的疗法显著提高了肿瘤患者的生存率
。
目前靶向
PD
‑
1、PD
‑
L1
和
CTLA
‑4的单克隆抗体已在临床肿瘤免疫治疗中得到广泛应用，取得显著疗效，其它免疫检查点如
TIM
‑
3、LAG
‑3等抑制剂药物也在进行临床试验
。
尽管免疫检查点抑制剂疗法是近年来肿瘤免疫治疗取得的最为突出的进展，但仍面临巨大挑战：肿瘤患者总体应答率仍然有限，比如抗
PD
‑1的单克隆抗体在淋巴瘤中的有效率超过
60
％，但在肝癌
、
肾细胞癌
、
非小细胞肺癌等大部分实体瘤中仅能获得约
20
％的响应，仍有众多肿瘤患者不响应
。
因此，开发更有效的肿瘤干预方法，提高免疫检查点抑制剂的治疗效果则尤为重要
。
[0003]肿瘤微环境主要由免疫细胞
、
肿瘤细胞
、
肿瘤相关基质细胞以及这些细胞分泌的效应分子构成
。
肿瘤内免疫细胞包括适应性免疫细胞和固有免疫细胞两大类
。
其中适应性免疫细胞中的
CD8
+
T
细胞是机体杀伤肿瘤细胞的最主要细胞之一，在抗肿瘤免疫中发挥核心作用
。
然而肿瘤免疫微环境中的
CD8
+
T
细胞在抗原持续刺激以及肿瘤微环境的影响下，会逐渐分化为一种被广泛称为“T
细胞耗竭”的功能障碍状态，其特征是效应功能的有序丧失
、
增殖受损以及多种抑制性免疫检查点表达上调
。
提高肿瘤微环境中的
CD8
+
T
细胞效能是肿瘤免疫治疗的关键
。
固有免疫反应在
CD8
+
T
细胞抗肿瘤免疫应答中发挥至关重要的作用
。
肿瘤微环境固有免疫细胞主要包括树突状细胞
(DC)、
巨噬细胞
、
自然杀伤细胞
、
单核细胞
、
中性粒细胞以及髓系来源的抑制性细胞等，其中对提高
CD8
+
T
细胞杀伤肿瘤能力作用最大的主要是
DC
和巨噬细胞
。
[0004]研究发现，肿瘤内浸润的免疫细胞会受到代谢的调节
。
由于肿瘤微环境内营养物质有限，并且增殖的肿瘤细胞会增加葡萄糖的摄取，从而与
T
细胞等免疫细胞竞争碳源的摄入
。T
细胞在低葡萄糖的环境中会下调效应功能导致免疫抑制
。
此外，由于肿瘤细胞通过糖酵解产生大量的乳酸，引起肿瘤微环境酸化，导致
CD8
+
T
细胞无法对肿瘤细胞无法产生有效应答
。DC
的提呈抗原能力也受到乳酸的抑制，导致
T
细胞激活受损
。
巨噬细胞在高乳酸环境中会上调精氨酸酶的表达，引起
CD8
+
T
细胞增殖和抗肿瘤免疫应答下降
。
除乳酸外，肿瘤细胞大量增殖导致的缺氧环境同样会抑制免疫细胞的抗肿瘤功能
。
比如缺氧促进髓系来源的抑制细胞高表达
PD
‑
L1
，从而抑制
T
细胞应答
。
除此之外，肿瘤微环境中腺苷通过
A2A
受体抑制
CD8
+
T
细胞和
NK
细胞的细胞杀伤作用，并促进巨噬细胞等固有免疫细胞极化为免疫抑制表型，以及增加
Treg
和
MDSC
等抑制性细胞的增殖
。
因此，了解肿瘤微环境中调控抗肿瘤免疫的关键代谢通路和分子，对我们开发和靶向代谢的肿瘤免疫新疗法将有重要帮助
。
[0005]细胞焦亡是由
Gasdermin
家族蛋白介导的细胞炎性坏死，主要表现为细胞肿胀直至细胞膜破裂
。GSDMD
是最早被鉴别的细胞焦亡执行分子
。
我们发现富马酸二甲酯
DMF
通过
抑制
GSDMD
介导的固有免疫细胞焦亡来促进
cGAS
‑
STING
信号通路激活和干扰素刺激基因产生，进而提高
DC
和巨噬细胞的抗原提呈作用，并促进
CD8
+
T
细胞抗肿瘤免疫应答
。DMF
联合
PD
‑
L1
单克隆抗体能够明显减小肿瘤体积，延长小鼠存活时间
。
同时，在研究线粒体蛋白
ECSIT
调节适应性免疫
CD8
+
T
细胞抗肿瘤免疫过程中发现
ECSIT
可通过调节富马酸产生促进
CD8
+
T
细胞的抗肿瘤效应
。
综上，这些前期研究发现都清楚指明富马酸是影响肿瘤微环境中抗肿瘤免疫发生的关键代谢分子，富马酸对固有免疫和适应性免疫细胞抗肿瘤效应发挥均有重要促进作用
。
因此，本专利技术除有很好的理论发现创新，同时也有极强的临床应用和转化价值
。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种富马酸二甲酯
(DMF)
联合
PD
‑
L1
抗体在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0007]第一方面，本专利技术保护一种富马酸二甲酯
(dimethyl fumarate
，
DMF)
联合
PD
‑
L1
抗体在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0008]本专利技术所述的富马酸二甲酯
(DMF)
为细胞代谢产物富马酸的二甲酯化合物，
PD
‑
L1
抗体为
InVivoMAb anti
‑
mouse PD
‑
L1。
[0009]其中，所述抗肿瘤药物可以只由
DMF
和
PD
‑
L1
抗体组成，也可以在含有
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
富马酸二甲酯联合
PD
‑
L1
抗体在制备抗肿瘤药物中的应用
。2.
一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物活性成分为富马酸二甲酯和
PD
‑
L1。3.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或辅料
。4.
根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂
、
润湿剂
、
粘合剂
、
崩解剂
、
和
/
或润滑剂
。5.
根据权利要求1所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨硕，王冰微，温爽，姜玉莹，杨勇兵，王亚男，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：