７－氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法技术

本发明专利技术提供一种头孢类中间体７－氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法。该方法使用７－ＡＣＡ为原料，在适宜的溶剂中，加入适宜的催化剂，与５－巯基－１－甲基四唑反应，得到中间体７－氨基头孢甲巯四氮唑，该中间体应用于头孢甲肟、头孢匹胺等的合成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢类中间体，该中间体用于头孢甲肟、头孢匹胺等的合成，属医药化工

技术介绍
7-氨基头孢甲巯四氮唑，化学名称7-氨基-3-[1_甲基-lH-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸。化学结构式 7-氨基头孢甲巯四氮唑，用于头孢类产品如头孢甲肟、头孢匹胺等的合成，是由7-ACA与5-巯基-1-甲基四唑反应制得。 我们通过以不同工艺生产的7-氨基头孢甲巯四氮唑为原料，制得盐酸头孢甲肟，通过质量研究及稳定性考察发现，制得的产品稳定性差，杂质含量高，易产生高分子聚合物杂质。大量的临床试验及研究已证实，P-内酰胺类抗生素过敏反应并非由药物本身所致，而是与药物中存在的高分子杂质有关。近年来临床发现同一品种不同厂家的产品、同一品种不同批号的产品，有的易发生过敏反应，有的则不易发生过敏反应；也就是说，药物的质量直接影响着过敏反应的发生率。高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低，反之，高分子杂质的含量越高，过敏反应的发生率也就越高。 本专利技术提供了一种新的7-氨基头孢甲巯四氮唑的生产工艺，通过该工艺可以得到纯度高、稳定性好的中间体7-氨基头孢甲巯四氮唑，以此中间体为原料，可以生产出质量高、稳定性好的头孢甲肟、头孢匹胺等产品。 本专利技术的目的是提供一种能制得高纯度7-氨基头孢甲巯四氮唑的生产工艺，以解决以该中间体为母核的头孢产品如头孢甲肟、头孢匹胺等的质量差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题，有助于提高产品质量和产品稳定性，更好的保证临床用药安全。 技术方案 以7_ACA、5-巯基-1-甲基四唑为起始原料，在乙腈中，冷至-10 l(TC ，加入三氟化硼_乙腈溶液，升温至25 40°C ，搅拌3小时，冰浴冷却至-10 l(TC 。搅拌下，将反应液倾入预冷至-10 l(TC的含EDTA和亚硫酸氢钠的溶液中，维持0 l(TC用氨水调溶液pH2. 5，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用乙腈、水和丙酮洗涤，于40°C以下真空干燥，得白色粉
技术实现思路
具体实施方式 实施例1 在干燥反应瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巯基-1-甲基四唑140g(l. 2mol)和乙腈1500ml，冷至0°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升温至25°C ，搅拌3小时，冰浴冷却至0°C 。搅拌下，将反应液倾入预冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亚硫酸氢钠溶液中，维持0 2t:用氨水调溶液pH2. 5，继续搅拌lh，过滤，滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤，于4(TC以下真空干燥，得白色粉末298g，重量收率110X，熔点263-265°C。 实施例2 在干燥反应瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巯基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升温至25°C ，搅拌3小时，冰浴冷却至5°C 。搅拌下，将反应液倾入预冷至5°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亚硫酸氢钠溶液中，维持0 2t:用氨水调溶液pH2. 5，继续搅拌lh，过滤，滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤，于4(TC以下真空干燥，得白色粉末305g，重量收率112%，熔点263-265°〇。 实施例3 在干燥反应瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巯基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升温至30°C ，搅拌3小时，冰浴冷却至0°C 。搅拌下，将反应液倾入预冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亚硫酸氢钠溶液中，维持0 2t:用氨水调溶液pH2. 5，继续搅拌lh，过滤，滤饼用乙腈、水30ml和丙酮洗涤，于40°C以下真空干燥，得白色粉末302g，重量收率111 % ，熔点263-265°C 。COOHH2N-H H、S末，即7-氨基头孢甲巯四氮唑c 化学反应式COOHHSN-_H HH3 /c丄权利要求一种头孢类中间体。其特征为以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)(化合物III)与5-巯基-l-甲基四唑(化合物II)为起始原料，在适宜的溶剂(1)中，调节温度-10～40℃，搅拌，加入适宜的抗氧剂，调节pH值，过滤，滤饼用适宜的溶剂(2)洗涤，真空干燥，即得到该产品7-氨基头孢甲巯四氮唑(化合物I)。FSA00000061651000011.tif2. 如权利要求l所述的适宜的溶剂(1)，为二氯甲烷、乙腈、三氟化硼-乙腈、丙酮等如权利要求1所述的适宜的溶剂(2)，为乙腈、水、丙酮、乙酮等。3. 如权利要求1所述的适宜的抗氧剂，为EDTA和亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。全文摘要本专利技术提供一种头孢类中间体。该方法使用7-ACA为原料，在适宜的溶剂中，加入适宜的催化剂，与5-巯基-1-甲基四唑反应，得到中间体7-氨基头孢甲巯四氮唑，该中间体应用于头孢甲肟、头孢匹胺等的合成。文档编号C07D501/04GK101787035SQ20101014426公开日2010年7月28日 申请日期2010年3月17日 优先权日2010年3月17日专利技术者徐斌 申请人:徐斌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢类中间体７－氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法。　　其特征为：　　以７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）（化合物Ⅲ）与５－巯基－ｌ－甲基四唑（化合物ＩＩ）为起始原料，在适宜的溶剂（１）中，调节温度－１０～４０℃，搅拌，加入适宜的抗氧剂，调节ｐＨ值，过滤，滤饼用适宜的溶剂（２）洗涤，真空干燥，即得到该产品７－氨基头孢甲巯四氮唑（化合物Ⅰ）。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐斌，
申请(专利权)人：徐斌，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]