化合物制造技术

本公开涉及对已被鉴定具有增加的

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、组合物及其治疗方法
专利

[0001]本公开包括对受试者的治疗，其中该受试者已被鉴定为具有肿瘤浸润免疫细胞
(TIL)
，该
TIL
具有高水平
A
2A
受体
(A
2A
R)
表达
。
本公开的化合物包括但不限于
A
2A
R
拮抗剂，并且可用作治疗化合物，尤其是在癌症的治疗中
。
本公开的化合物可以与另外的治疗剂组合使用来治疗癌症
。

技术介绍

[0002]许多肿瘤产生高水平的胞外腺苷，所述胞外腺苷抑制抗肿瘤免疫反应
。
阻断主要在肿瘤浸润免疫细胞上表达的
A
2A
受体可以逆转腺苷的免疫抑制作用
。Inupadenant
被设计为一种非脑渗透性
、
强效且高度选择性的
A
2A
受体小分子拮抗剂，其即使在肿瘤中存在的高腺苷浓度下也能保持活性
。

技术实现思路

[0003]本公开包括在有需要的受试者中治疗特征在于高水平
A
2A
受体表达的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的
A
2A
R
拮抗剂或其组合
。
[0004]本公开在所附权利要求中进一步限定
。
附图说明
[0005]图1包括三个图：显示
PD
和/>PR+SD
患者中的
A
2A
R
+
细胞
/mm2的图
、
比较敏感性％与特异性％的
ROC
曲线
、
以及肿瘤大小相对于基线的变化百分比，如实施例1中所述
。
[0006]图
2A
是基线
ADORA2A
表达的盒须图，图
2B
是肿瘤区域内
A
2A
R
+
细胞密度的盒须图，其中每个在具有实施例2中所述的部分应答或非进行性疾病的受试者中
。
[0007]图3包括实施例2中讨论的三个图：
(
图
3A)
比较敏感性％与特异性％的
ROC
曲线，
(
图
3B)
使用优化截止值通过
A
2A
R
细胞密度进行的存活分析，以及
(
图
3C)
可评估
RECIST
的受试者中目标病灶直径总和的最佳百分比变化的瀑布图
。
[0008]图4包括实施例3中讨论的两个图：
(
图
4A)
在六种人肿瘤细胞系中通过
qRT
‑
PCR
分析的
ADORA2A
表达，和
(
图
4B)
在六种人肿瘤细胞系中通过免疫印迹评估的
A
2A
R
表达
。
[0009]图5包括两个图：使用抗
A
2A
R
抗体
(
图
5A)
，或
A
2A
R
探针
(
图
5B)
通过流式细胞术评估
HEK
‑
293
野生型
(
空直方图
)
或过表达
A
2A
R(
实心直方图
)
中的
A
2A
R
表达
。
[0010]图6包括实施例4中描述的两个图：肿瘤组织样品中的
A
2A
R
+
细胞
(
图
6A)
和
ADORA2A
表达
(
图
6B)。A
：用抗
A
2A
R
和抗
CD3
抗体共染色的组织切片的代表性图像
。B
：组织切片上
CISH
的代表性图像
。
箭头表示
ADORA2A RNA
分子
。
[0011]定义
[0012]在本公开中，下列术语具有如下含义：
[0013]术语“腺苷
A
2A
受体”、“A
2A
受体”和“A
2A
R”可互换使用，是指以腺苷作为内源配体的细胞表面腺苷受体
。
在人类中，
A
2A
R
由
ADORA2A
基因编码
。
人
A
2A
R
的示例性氨基酸序列包括
SEQ ID NO:1。
[0014][0015]术语“醛”是指基团
‑
CHO。
[0016]术语“烯基”是指包含一个或多个碳
‑
碳双键的可为直链或支链的不饱和烃基
。
适合的烯基包含2至6个碳原子，优选2至4个碳原子，更优选2至3个碳原子
。
烯基的实例为乙烯基
、2
‑
丙烯基
、2
‑
丁烯基
、3
‑
丁烯基
、2
‑
戊烯基和其异构体
、2
‑
己烯基和其异构体
、2,4
‑
戊二烯基等
。
[0017]术语“烯基羰基”是指基团
‑
(C
＝
O)
‑
烯基，其中烯基如本文所定义
。
[0018]术语“烯基羰基氨基”是指基团
‑
NH
‑
(C
＝
O)
‑
烯基，其中烯基如本文所定义
。
[0019]术语“烷氧基”是指基团
‑
O
‑
烷基，其中烷基如本文所定义
。
[0020]术语“烷基”是指式
C
n
H
2n+1
的烃基，其中
n
为大于或等于1的数
。
通常，本公开的烷基包含1至8个碳原子，更优选地，本公开的烷基包含1至6个碳原子
。
烷基可为直链或支链的
。
适合的烷基包括甲基
、
乙基
、
丙基
、
丁基
、
戊基
、
己基
、
庚基以及辛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
在有需要的受试者中治疗特征在于增加的
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的腺苷受体拮抗剂
。2.
在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的腺苷受体拮抗剂，其中所述受试者先前已被鉴定为具有增加的
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度
。3.
在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的腺苷受体拮抗剂，其中所述受试者先前已被鉴定为具有增加的
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度
。4.
在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括选择患有诊断为增加的
A
2A
R
表达水平或
A
2A
R
+
细胞密度的癌症的患者；和用腺苷受体拮抗剂治疗所述患者
。5.
选择患有癌症的受试者用腺苷受体拮抗剂进行治疗的方法，其包括检测来自所述受试者的样品中的
A
2A
R
表达水平或
A
2A
R
+
细胞密度；将
A
2A
R
表达水平或
A
2A
R
+
细胞密度与参考水平或密度进行比较；基于上一步的比较选择受试者用腺苷受体拮抗剂进行治疗
。6.
权利要求5所述的方法，其中当
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度增加时，选择所述受试者进行治疗
。7.
权利要求5或6所述的方法，其中所述样品是肿瘤组织样品
。8.
腺苷受体拮抗剂，其用于治疗有需要的患者的癌症，其中所述癌症的特征在于增加的
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度
。9.
权利要求1‑4或6‑7中任一项所述的方法，或根据权利要求8所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中
A
2A
R
表达或
A
2A
R
+
细胞密度通过与来自未受癌症影响和
/
或未诊断患有癌症的受试者的样品中测定的参考水平或密度相比增加
。10.
权利要求1‑4或6‑7中任一项所述的方法，或根据权利要求8所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中
A
2A
R
表达水平或
A
2A
R
+
细胞密度通过与来自同一受试者的非癌性样品中测定的参考水平或密度相比增加
。11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中
A
2A
R
表达水平使用基因表达谱分析来测量
。12.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中
A
2A
R
表达水平或
A
2A
R
+
细胞密度使用选自
Nanostring
技术
、
免疫组织化学
(IHC)、
定量逆转录
PCR(RT
‑
qPCR)、
免疫印迹
、
流式细胞术
、
荧光
IHC
和原位杂交的测定来测量
。13.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是
Nanostring
技术
。14.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是免疫组织化学
(IHC)。15.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是
RT
‑
qPCT。16.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是免疫印迹
。17.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是流式细胞术
。
18.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是荧光
IHC。19.
根据权利要求
12
所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中所述测定是原位杂交
。20.
根据权利要求1‑
19
中任一项所述的方法或所述使用的腺苷受体拮抗剂，其中
A
2A
R log2
表达值相对于参考值大于约
3.95。21.

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：ITEOS，
类型：发明
国别省市：