本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种１，２，３－三氮唑化合物，包括４－（２－溴苯基）－１Ｈ－１，２，３－三氮唑和４－（２－氯苯基）－１Ｈ－１，２，３－三氮唑。经过吲哚胺２，３－双加氧酶抑制活性测定，结果表明，本发明专利技术公开的１，２，３－三氮唑化合物作为吲哚胺２，３－双加氧酶抑制剂，有广阔的应用前景，可以用于具有吲哚胺２，３－双加氧酶介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等重大疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的1，2，3-三氮唑的优选化合物结构式如下，通过测定对IDO的半数 有效抑制浓度IC5。及部分化合物对IDO的抑制常数Ki发现，苯环邻位含有卤素的4-芳 基-1H-1 ， 2， 3-三唑类化合物4- (2-溴芳基)-1H-1 ， 2， 3-三氮唑和4- (2-氯芳基)_1H_1 ， 2，3-三氮唑具有较强的ID0抑制活性。 本专利技术公开的4-芳基-1H-1 ， 2， 3-三氮唑类化合物及其衍生物4- (2_溴苯 基)-lH-l，2，3-三氮唑(化合物6)及4-(2-氯苯基)-lH-l，2，3-三氮唑(化合物8)具有 IDO抑制活性，有广阔的应用前景，可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征 的疾病，包括癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等重大疾病的治疗。具体实施例方式下面的实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是限制本专利技术的范围。 实施例1 :4-苯基-IH-I， 2， 3-三氮唑(化合物1)的制备C02HNaN3Pd2(dba)3， Xantphos DMF 向充入氮气的封管中加入反-2，3-二溴-3-苯基丙酸(lmmol)禾口3mL的DMF，再加 ANaN3(4. Ommol)，室 益搅拌30min。随即加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2 (dba) 3 (0. Olmmol)， 立即密封，油浴加热至105°C ，温度恒定后继续加热30h，合成4-苯基-IH-I， 2， 3-三氮唑， 收率71%。其中反-2，3-二溴-3-苯基丙酸与NaN3的摩尔比为1 : 4.0;反-2，3-二 溴-3-苯基丙酸与Xantphos的摩尔比为l : 0. 04 ;反-2， 3-二溴-3-苯基丙酸与Pd2 (dba) 3 的摩尔比为l : 0.01 ;反应溶剂DMF总体积与反-2，3-二溴-3-苯基丙酸的物质的量比为 3(mL) : l(mmoL)。产物为白色固体。丄H NMR(500MHz， CDCl3+d6_DMS0) : S 7. 32-7. 44(3H， m) ， 7. 83-7. 84 (2H， m) ， 8. 23 (1H， s， broad) MS (ESI) m/z : 145 (M+) 实施例2 :4-(2-溴苯基)-lH-l，2，3-三氮唑(化合物6)的制备 -NCO,HNaN，Pd2(dba)3, Xantphos— DMFN6 向充入氮气的封管中加入反-2， 3- 二溴-3-(2-溴苯基)丙酸(lmmol)和 3mL的DMF，再加入NaN3 (4. Ommol)，室 益搅拌30min。随即加入Xantphos (0. 04mmol)， Pd2 (dba) 3 (0. Olmmol)，立即密封，油浴加热至110°C ，温度恒定后继续加热36h，合成 4-(2-溴苯基)-lH-l，2，3-三氮唑，收率55X。其中反-2， 3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸 与NaNj勺摩尔比为l : 4. 0 ;反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸与Xantphos的摩尔比为71 : 0.04 ;反-2，3-二溴-3-(2-溴苯基)丙酸与P4(dba)3的摩尔比为1 : 0. 01 ;反应溶 剂DMF总体积与反-2， 3- 二溴-3- (2-溴苯基)丙酸的物质的量比为3 (mL) : 1 (mmoL)。产 物为白色固体。'H NMR(500MHz，CDCl3+d6-DMS0) : S 7. 26-7. 99 (4H， m) ， 8. 38 (1H， s， broad) MS(ESI)m/z :223 (M+). 实施例3 :4-(2-氯苯基)-lH-l，2，3-三氮唑(化合物8)的制备 向充入氮气的封管中加入反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸(lmmol)和 3mL的DMF，再加入NaN3 (4. Ommol)，室 益搅拌30min。随即加入Xantphos (0. 04mmo1)， Pd2 (dba) 3 (0. Olmmol)，立即密封，油浴加热至1 l(TC ，温度恒定后继续加热36h，合成 4-(2-氯苯基)-lH-l，2，3-三氮唑，收率56X。其中反_2， 3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸 与NaNj勺摩尔比为l : 4. 0 ;反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸与Xantphos的摩尔比为 1 : 0.04 ;反-2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸与Pd2(dba)3的摩尔比为1 : 0. 01 ;反应溶 剂DMF总体积与反-2， 3- 二溴-3-(2-氯苯基)丙酸的物质的量比为3 (mL) : 1 (mmoL)。产 物为白色固体。力NMR(500MHz，CDCl3+d6-DMS0) : S 7. 31-7. 60 (4H， m) ， 8. 18 (1H， s， broad) MS(ESI)m/z :179(M+)。其它化合物的合成参照上述方法完成。 实施例4 :5-溴代-4-苯基-IH-I， 2， 3_三氮唑(化合物14)的合成 向圆底烧瓶中加入4-苯基-lH-l，2，3-三氮唑145mg(lmmol) 、 N-溴代丁二酰亚 胺178mg(lmmo1) ，2mL DMF作溶剂，室温下剧烈搅拌反应2. 5小时。TLC显示反应完成后， 向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干 燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得目标产物178mg黄色固体，收率80X。 ^ NMR(500MHz，CDCl3+DMS0-d6 = 1 : 1) : S 7. 88 (d， J = 7. 2Hz， 2H) ， 7. 49 (t， J = 7. 4Hz， 2H)， 7. 43(t， J = 7. 3Hz， 1H)。 实施例5 :5-氯代-4-苯基-IH-I， 2， 3_三氮唑(化合物15)的合成 向圆底烧瓶中加入4-苯基-1H-1 ， 2， 3-三氮唑145mg (lmmol) 、 N-氯代丁二酰C02HPd2(dba)3, Xantphos8亚胺134mg(lmmol)，2mL DMF作溶剂，升温至90°C ，反应进行16小时。TLC显示反应完成 后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干 燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得目标产物，白色固体53mg，收率52X。 ^ NMR(500MHz，CDCl3+DMS0-d6 = 1 : 1) : S 7. 88 (t， J = 7. 5Hz， 2H) ， 7. 47 (t， J = 7. 5Hz， 2H)， 7. 40(t， J = 7. 4Hz， 1H)。 实施例6 :4-苯基-IH-I， 2， 3-三氮唑的硝化产物(化合物17)的合成 向圆底烧瓶中加入4-苯基-1，2，3_三氮唑87mg(0. 6,1)，倾入lg(10. 2,1) 和浓硝酸189mg(3mmo1) ，2mL DMF作溶剂，冰浴下剧烈搅拌反应1小时。TLC显示反应完成 后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干 燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物17，黄色固本文档来自技高网...
【技术保护点】
１，２，３－三氮唑化合物，其特征是具有通式（Ⅰ）的结构， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ↑［１］为溴、氯、氟、碘、甲基、甲氧基、羧酸酯或１，２，３－三氮唑基团； Ｒ↑［１］其取代位置可以为对位，间位或邻位； Ｒ↑［２］为氯，溴，碘或硝基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨青，匡春香，郑茂发，于存静，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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