3CLpro蛋白酶抑制剂有关物质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3CLpro蛋白酶抑制剂式(III)化合物的有关物质式(I)化合物和式(II)化合物、其制备方法、及其在式(III)化合物有关物质检测时作为杂质对照品的用途，将其作为对照品可以有效的控制式(III)化合物的产品质量。量。量。量。

【技术实现步骤摘要】
3CLpro蛋白酶抑制剂有关物质及其制备方法
[0001]本申请要求申请日为2022年5月20日的专利申请CN202210549544.8的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及3CLpro蛋白酶抑制剂有关物质、其制备方法及其作为对照品的用途。

技术介绍

[0003]3CLPro(3C
‑
like protease，又称3C样蛋白酶)是新型冠状病毒(COVID
‑
19,SARS
‑
CoV
‑
2)产生的主要蛋白酶，冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由ORF1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体(7096aa)，再由3CLPro切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白RdRp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白NEMO从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3CLPro能够有效抑制病毒的感染与复制。
[0004]WO2023036140A记载了一种3CLPro蛋白酶抑制剂，其中化合物(5
‑
溴
‑2‑
((R)
‑1‑
(5
‑
(甲氨基)烟碱酰)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑3‑
硝基苯基((2R,6S)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉基)甲酮(即式(III)化合物)对SARS
‑
CoV
‑
2 3CLpro/Mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，且在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，有望开发为临床药物，其结构如下所示：
[0005][0006]WO2023036140A记载式(III)化合物的制备方法：
[0007][0008]我们在研究中发现按照该路线制备的式(III)化合物含有2个含量较大的杂质，通
过分离鉴定结构如式(I)和式(II)所示。
[0009][0010]杂质(I)产生原因分析如下：在最后一步反应中，3
‑
甲氨基烟酸式(II
‑
2)的起始物料的杂质3
‑
溴烟酸水解得到3
‑
羟基烟酸(I
‑
2)，3
‑
羟基烟酸与(5
‑
溴
‑3‑
硝基
‑2‑
(((R)
‑
哌啶
‑3‑
基)
‑
氨基)苯基)((2R,6S)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉基)甲酮盐酸盐反应得到的副产物，杂质I产生路径如下：
[0011][0012]杂质II产生原因如下：过量的原料3
‑
甲氨基烟酸式(II
‑
2)与产品式(III)进行酰胺缩合得到的副产物。
[0013][0014]为了研究并控制式(III)化合物的质量，需要制备出该杂质(I)、(II)作为杂质对照品，进行研究。

技术实现思路

[0015]本专利技术目的在于提供3CLpro蛋白酶抑制剂式(III)化合物的有关物质、其制备方法及其作为对照品的用途，直接有效的监控式(III)化合物杂质的变化情况，有助于式(III)化合物质量标准的提高，从而更好的控制产品质量。
[0016]本专利技术涉及3CLpro蛋白酶抑制剂式(III)化合物的有关物质，其结构如式(I)和式(II)所示：
[0017][0018]本专利技术一些实施方案，其特征在于式(I)化合物的制备方法如下：
[0019][0020]式(I
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐，在缩合剂、有机碱、有机溶剂中与式(I
‑
2)化合物发生酰胺缩合反应得到式(I)化合物。
[0021]本专利技术一些实施方案，其特征在于式(II)化合物的制备方法如下：
[0022][0023]式(III)化合物或其药学上可接受的盐，在缩合剂、有机碱、有机溶剂中与式(II
‑
2)化合物发生酰胺缩合反应得到式(II)化合物。
[0024]本专利技术一些实施方案，所述的缩合剂选自2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，优选2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
[0025]本专利技术一些实施方案，所述的有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺或N
‑
甲基吗啉中的一种或多种任意组合，优选N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0026]本专利技术一些实施方案，其特征在于所述的有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮。
[0027]本专利技术一些实施方案，其特征在于酰胺缩合反应温度为
‑
20℃～10℃。
[0028]本专利技术一些实施方案，其特征在于，酰胺缩合反应温度为
‑
10℃～0℃。
[0029]本专利技术另一方面涉及式(I)化合物或式(II)化合物在3CLpro蛋白酶抑制剂式(III)化合物有关物质检测时作为对照品检测的用途。
[0030]本专利技术一些实施方案，所述有关物质检测时的HPLC色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为10mmol/L的甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，柱温40℃，流速0.6mL/min，检测波长250nm，进样体积10μL。
[0031]本专利技术的技术效果在于：本专利技术公开了式(III)化合物制备过程中产生的两种杂质，杂质含量多少直接影响式(III)化合物的药品质量，本专利技术针对式(III)化合物的工艺优化及质量控制，进行了大量的实验研究并获得式(I)化合物及式(II)化合物。把该杂质作为式(III)化合物有关物质检测时的杂质对照品，能有效、方便的监控式(III)化合物中的有关物质，本专利技术有效的控制了式(III)化合物的质量，从而保证式(III)化合物用药过程中的安全性和有效性。同时，本申请式(I)和式(II)化合物的制备方法收率明显高于酰氯方法。
附图说明
[0032]图1为式(I)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3CLpro蛋白酶抑制剂式(III)化合物的有关物质，其结构如式(I)和式(II)所示：2.根据权利要求1所述的有关物质，其特征在于式(I)化合物的制备方法如下：式(I
‑
1)化合物或其药学上可接受的盐，在缩合剂、有机碱、有机溶剂中与式(I
‑
2)化合物发生酰胺缩合反应得到式(I)化合物。3.根据权利要求1所述的有关物质，其特征在于式(II)化合物的制备方法如下：式(III)化合物或其药学上可接受的盐，在缩合剂、有机碱、有机溶剂中与式(II
‑
2)化合物发生酰胺缩合反应得到式(II)化合物。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的缩合剂选自2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三
吡咯烷基磷(PyBOP)或1
‑
乙基
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉兵，冷传新，林栋，房玺，马超，刘培元，刘涛，张永晖，孔祥金，刘润来，高艺，韩燕刚，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：