心血管疾病制造技术

本发明专利技术涉及心血管疾病，并且具体地但非排他性地涉及心血管疾病生物标记物及其在诊断和预后方法中的用途

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】心血管疾病
[0001]本专利技术涉及心血管疾病，并且具体地但非排他性地涉及心血管疾病生物标记物及其在诊断和预后方法中的用途
。
本专利技术还扩展到利用本专利技术的生物标记物来对心血管疾病进行诊断或预后的诊断和预后试剂盒
。
[0002]由于心血管疾病
(CVD)
的复杂性，单一生物标记物预测心血管结局
(CVO)
风险的能力是有限的
(De Lemos
等人
2017)
，尽管已经发现了许多遗传基因座和蛋白质生物标记物
(BMK)。
将遗传信息与其他类型的组学数据相结合应当具有更强的预测能力来检测群体的亚组以及与临床结局相关的通讯分子标签
(signature)(Vilne
等人
,2018)。
这应当指向
CV
风险的分子标签，并且显示出其关于疾病进展对群体进行分层的潜力
。
更好地理解
T2D
相关心血管疾病的驱动因素将有助于定义在疾病进展方面可能不同的亚群
。
[0003]诸位专利技术人开发了依据蛋白质的分子标签和遗传生物标记物鉴定试验群体的子结构的工作流程并对其进行了测试
。
他们发现了定义
CVD
进展不同的亚群的标签，表明这些标签反映了疾病进展的不同阶段
。
他们鉴定出了反映
CVD
进展差异的生物标记物的组合，这将产生优化临床试验计划
、
药物功效等的策略以优化治疗
。
[0004]因此，在本专利技术的第一方面，提供了对个体患心血管疾病的风险进行确定
、
诊断和
/
或预后的方法，所述方法包括：
[0005]a.
检测从个体获得的样品中选自以下的两种或更多种生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性：肿瘤坏死因子
(TNF)
‑
α
；谷胱甘肽
S
转移酶
α
1(GSTA1)
；
N
末端激素
BNP
前体
(N
‑
terminal
‑
pro hormone BNP
，
NT
‑
proBNP)
；视黄酸受体相关孤儿受体
α
(RORA)
；生腱蛋白
C(TNC)
；生长激素受体
(GHR)
；
α2‑
巨球蛋白
(A2M)
；胰岛素样生长因子结合蛋白
2(IGFBP2)
；载脂蛋白
B(APOB)
；硒蛋白
P(SEPP1)
；三叶因子
(TFF3)
；白介素
6(IL6)
；几丁质酶3样蛋白
1(CHI3L1)
；肝细胞生长因子受体
(MET)
；生长分化因子
15(GDF15)
；趋化因子
(C
‑
C
基序
)
配体
22(CCL22)
；肿瘤坏死因子受体超家族成员
11(TNFRSF11)
；血管生成素
2(ANGPT2)
；和
v
‑
Rel
禽网状内皮增生病毒癌基因同源物
A
核因子
‑
κ
B(ReLA NF
‑
KB)
；
[0006]b.
将生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性与来自健康对照群体的参考值进行比较；以及
[0007]c.
如果生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性偏离来自健康对照群体的参考值，则对个体患心血管疾病的风险进行确定
、
诊断和
/
或预后
。
[0008]有利地，本专利技术的方法使得能够鉴定有发生
CVD
事件风险的个体，因此使得能够进行早期干预以预防个体发生
CVD
事件或降低个体发生
CVD
事件的风险
。
特别地，检测分离的每种生物标记物使得能够鉴定有发生
CVD
事件风险的个体，并且检测多种生物标记物
(
即，生物标记物标签
)
提供了特别有效的使得能够进行早期干预以预防个体发生
CVD
事件或降低个体发生
CVD
事件的风险的手段
。
[0009]熟练技术人员将理解，术语预后可以指代预测患有心血管疾病的个体的心血管疾病的进展或改善的速率和
/
或持续时间
。
[0010]所述方法可以在体内
、
在体外或离体进行
。
优选地，所述方法在体外或离体进行
。
最优选地，所述方法在体外进行
。
[0011]表达水平可以指代生物标记物多核苷酸序列的水平或浓度
。
多核苷酸序列可以是
DNA
或
RNA。DNA
可以是基因组
DNA。RNA
可以是
mRNA。
[0012]生物标记物的量可以指代生物标记物多肽序列的浓度
。
[0013]生物标记物活性可以指代生物标记物蛋白的活性，优选关于相互作用生物标记物的活性
。
[0014]一种或多种分类生物标记物：
[0015]LLQQ
＝2→
失活
(
‑
1)
[0016]LLQQ
＝3至4→
不激活
(0)
[0017]LLQQ
＝5至更高的水平
→
激活
(+1)
[0018]对于一种或多种定量生物标记物，我们使用了分布的三分位数
。
[0019]因此，生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性可以通过以下方法检测：测序方法
(
例如，
Sanger、
下一代测序
、RNA
‑
SEQ)
；基于杂交的方法，包括生物芯片阵列中采用的方法；质谱法
(
例如，激光解吸
/
电离质谱法
)
；荧光
(
例如，夹心免疫测定
)
；表面等离子体共振；椭圆偏振测量术；和原子力显微术
。
标记物
(
例如，多核苷酸
、
多肽或其他分析物
)
的表达水平可以通过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种对个体患心血管疾病的风险进行确定
、
诊断和
/
或预后的方法，所述方法包括：
a.
检测从个体获得的样品中选自以下的两种或更多种生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性：肿瘤坏死因子
(TNF)
‑
α
；谷胱甘肽
S
转移酶
α
1(GSTA1)
；
N
末端激素
BNP
前体
(NT
‑
proBNP)
；视黄酸受体相关孤儿受体
α
(RORA)
；生腱蛋白
C(TNC)
；生长激素受体
(GHR)
；
α2‑
巨球蛋白
(A2M)
；胰岛素样生长因子结合蛋白
2(IGFBP2)
；载脂蛋白
B(APOB)
；硒蛋白
P(SEPP1)
；三叶因子
(TFF3)
；白介素
6(IL6)
；几丁质酶3样蛋白
1(CHI3L1)
；肝细胞生长因子受体
(MET)
；生长分化因子
15(GDF15)
；趋化因子
(C
‑
C
基序
)
配体
22(CCL22)
；肿瘤坏死因子受体超家族成员
11(TNFRSF11)
；血管生成素
2(ANGPT2)
；和
v
‑
Rel
禽网状内皮增生病毒癌基因同源物
A
核因子
‑
κ
B(ReLA NF
‑
KB)
；
b.
将所述生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性与来自健康对照群体的参考值进行比较；以及
c.
如果所述生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性偏离来自健康对照群体的所述参考值，则对个体患心血管疾病的风险进行确定
、
诊断和
/
或预后
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中当与所述参考值相比时，
TNF
‑
α
、GSTA1、NT
‑
proBNP、RORA
和
/
或
TNC
的表达
、
量和
/
或活性的降低指示个体患心血管疾病的风险较高或消极的预后
。3.
根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中当与所述参考值相比时，
GHR、A2M、IGFBP2、APOB、SEPP1、TFF3、IL6
和
/
或
CHI3L1
的表达
、
量和
/
或活性的增加指示个体患心血管疾病的风险较高或消极的预后
。4.
根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当与所述参考值相比时，
MET、GDF15、CCL22、TNFRSF11、ANGPT2
和
/
或
ReIA NF
‑
KB
的表达
、
量和
/
或活性的降低指示个体患心血管疾病的风险较低或积极的预后
。5.
根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤
a)
包括检测从所述个体获得的样品中选自以下的至少3种
、
至少4种
、
至少5种
、
至少6种
、
至少7种
、
至少8种
、
至少9种
、
至少
10
种
、
至少
11
种
、
至少
12
种
、
至少
13
种
、
至少
14
种
、
至少
15
种
、
至少
16
种
、
至少
17
种或至少
18
种生物标记物的表达水平
、
量和
/
或活性：
TNF
‑
α
；
GSTA1
；
NT
‑
proBNP
；
RORA
；
TNC
；
GHR
；
A2M
；
IGFBP2
；
APOB
；
SEPP1
；
TFF3
；
IL6
；
CHI3L1
；
MET
；
GDF15
；
CCL22
；
TNFRSF11
；
ANGPT2
；和
ReIA NF
‑
KB。6.
根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病选自：心血管死亡；心肌梗塞；中风；和心力衰竭
。7.
根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品包括血液
、
尿液或组织
。8.<...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：