用于治疗睡眠呼吸障碍制造技术

本文描述了新型

【技术实现步骤摘要】
用于治疗睡眠呼吸障碍(SDB)的L
‑
PAG衍生物
[0001]本申请是申请日为
2017
年
12
月
20
日
、
申请号为
201780086951.7、
专利技术名称为“用于治疗睡眠呼吸障碍
(SDB)
的
L
‑
PAG
衍生物”的专利技术专利申请的分案申请
。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求
2016
年
12
月
20
日递交的美国临时专利申请第
62/436942
号的优先权，其通过引用整体并入本文
。
[0004]政府支持声明
[0005]本专利技术是在美国国家卫生研究院授予的批准号
4UH3 HL123610
‑
03
的政府支持下完成的
。
政府拥有本专利技术的一定权利
。


[0006]本专利技术涉及医药
、
药理学和合成有机化学领域
。
更具体地，本专利技术关注涉及用于预防
、
治疗和
/
或减轻睡眠相关障碍和病症症状的胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶
(CSE)
拮抗剂的方法和组合物
。

技术介绍

[0007]睡眠呼吸暂停是一种呼吸系统疾病，其特征是在睡眠期间定期停止呼吸
(
呼吸暂停
)。
睡眠呼吸暂停由上呼吸道阻塞引起
(
阻塞性睡眠呼吸暂停或
OSA)
或由中枢神经系统产生的呼吸节律中断引起
(
中枢性睡眠呼吸暂停或
CSA)。OSA
可以由上呼吸道中脂肪组织的沉积或舌骨
、
软腭
、
鼻咽和口咽的特征变化引起
。
已经在肥胖和非肥胖个体中观察到睡眠呼吸暂停的发展，并且可以通过包括但不限于多导睡眠图的方法来诊断
。
在
CSA
中，脑干对二氧化碳水平的变化不太敏感
。
因此，患有
CSA
的人的呼吸比正常人较浅且较慢
。CSA
的原因可能是使用阿片样物质
、
处于高海拔或存在脑肿瘤，但这些是罕见的
。
与
OSA
不同，中枢性睡眠呼吸暂停与肥胖无关
。
在一种通常发生在新生儿身上
、
被称为奥丁之诅咒
(Ondine's curse)
的
CSA
中，除非他们完全清醒，否则人们可能呼吸不充分或根本不呼吸
。
睡眠呼吸暂停是一种非常普遍的疾病，约占成年人口的
10
％
(Peppard,2013)。
患有睡眠呼吸暂停的患者表现出广泛的异常状态，包括高血压
、
中风
、
神经认知和代谢功能障碍以及睡眠中断
。
[0008]颈动脉体是一种感觉器官，其检测动脉血氧
(O2)
水平的急剧变化，并反射性地介导全身心脏
、
血管和呼吸系统对缺氧的反应
。
尽管颈动脉体感知的机制尚不清楚，但研究表明硫化氢
(H2S)
可作为颈动脉气体递质，从而增强其对缺氧的感知反应
。
临床研究表明，增强的颈动脉体化学感受器反射部分有助于呼吸暂停的发生以及由于到达组织的氧气量的间歇性缺乏
(
缺氧
)
引起的下游病变
。
在缺乏血红素加氧酶
2(HO
‑
2)
的小鼠中观察到夸张的颈动脉体对缺氧的反应，所述血红素加氧酶2是负责产生内源性一氧化碳
(CO)
的酶
。
这种作用是由颈动脉体中增强的胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶
(CSE)
衍生的硫化氢
(H2S)
信号传导介导的
。
[0009]持续气道正压通气
(CPAP)
是
OSA
目前的治疗选择，并且认为适应性伺服通气对
CSA
患者是有益的
。
然而，大量
OSA
患者对
CPAP
治疗无反应
(McEvoy,2016)。
在表现出
CSA
的心力衰竭患者中进行适应性通气显示了
30
％的死亡率，对
CSA
没有明显的益处
(Cowie,2015)。
未
管理的睡眠呼吸暂停患者的估计成本负担非常高；估计在美国每年大约为
650
亿至
1650
亿美元
。
因此，现有证据表明，目前的疗法无法有效预防与
OSA
或
CSA
相关的合并症，并强调需要采取替代策略来预防睡眠呼吸暂停和相关病理
。
需要减弱颈动脉体化学感受器反射的治疗剂，以用于治疗睡眠相关的呼吸障碍，例如
OSA
和
CSA。

技术实现思路

[0010]本文公开了涉及胱硫醚
γ
‑
裂解酶
(CSE)
拮抗剂的方法和组合物，该拮抗剂包括炔丙基
(2
‑
丙炔基
)
和高炔丙基
(3
‑
丁炔基
)
取代的氨基酸和酯
。
炔丙基取代的和高炔丙基取代的氨基酸和酯减少
CSE
催化的硫化氢
(H2S)
的合成
。
本文公开的
CSE
拮抗剂可用于治疗
、
预防或减轻与睡眠有关的呼吸障碍
。
[0011]在一些实施方案中，方法和组合物涉及引起一种或多于一种生理作用的
CSE
拮抗剂
。
在一些实施方案中，其减少或减弱
CSE
催化的
H2S
合成
。
在一些方面，
H2S
的合成减少导致颈动脉体化学感受器反射的减弱
。
在其他方面，
CSE
拮抗剂降低颈动脉体对动脉血氧和
/
或动脉血二氧化碳的化学敏感性
。
在一些方面，降低的颈动脉体化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益
、
钝化了通气不足
、
降低了血压和
/
或抑制了颈动脉窦神经活性
。
在一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶
CSE
拮抗剂在制备用于治疗
、
预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的制剂中的用途，其中
CSE
拮抗剂是下式的化合物或其药学上可接受的盐
、
对映异构体或非对映异构体其中：
R1和
R2为氢；
R3为经取代或未经取代的芳基；和
X
是氢或氟
。2.
根据权利要求1所述的用途，其中所述
CSE
拮抗剂减少
CSE
催化的硫化氢
H2S
的合成
。3.
根据权利要求2所述的用途，其中减少
H2S
的合成导致颈动脉体活性减弱
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述
CSE
拮抗剂降低颈动脉体的化学敏感性
。5.
根据权利要求4所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性是降低动脉血氧敏感性
。6.
根据权利要求4所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性是降低动脉血二氧化碳敏感性
。7.
根据权利要求5所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益
、
钝化了通气不足
、
降低了血压和
/
或抑制了颈动脉窦神经活性
。8.
根据权利要求6所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益
、
钝化了通气不足
、
降低了血压和
/
或抑制了颈动脉窦神经活性
。9.
根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述
CSE
拮抗剂改善颈动脉体对缺氧的反应
。10.
根据权利要求1所述的用途，其中所述个体患有或怀疑患有选自中枢性睡眠呼吸暂停
(CSA)、
陈
‑
施呼吸
‑
中枢性睡眠呼吸暂停
(CSB
‑
CSA)、
肥胖低通气综合征
(OHS)、
先天性中枢低通气综合征
(CCHS)、
阻塞性睡眠呼吸暂停
(OSA)、
特发性中枢性睡眠呼吸暂停
(ICSA)、
麻醉诱导的
CSA、
高原周期性呼吸
、
慢性高山病
、
与中风相关的呼吸运动控制受损
、
上呼吸道阻力综合征
(UARS)
或与神经系统疾病相关的呼吸运动控制受损的睡眠相关呼吸障碍
。11.
根据权利要求1至3和
10
中任一项所述的用途，其中所述制剂还包含选自碳酸酐酶抑制剂
、
胆碱酯酶抑制剂
、
腺苷抑制剂
、
促孕剂
、
阿片样物质拮抗剂
、
中枢神经系统兴奋剂
、
选择性血清素再摄取抑制剂
(SSRi)、
抗抑郁药
、
抗高血压药
、
钙通道拮抗剂
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：IIT，
类型：发明
国别省市：