一种制造技术

本发明专利技术涉及化学结构式

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
乙基戊酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药工业领域；具体是采用原子经济性反应制备丙二酸二乙酯法生产丙戊酸中存在的杂质
——2
‑
乙基戊酸
(B)。

技术介绍

[0002]欧洲药典
EP9.0
和英国药典
BP2019
报道了丙戊酸钠中杂质2‑
甲基戊酸
(L)、2
‑
乙基戊酸
(B)、2
‑
异丙基戊酸
(C)、2
‑
甲基
‑2‑
乙基戊酸
(K)
和二丙基戊酸
(D)
：
[0003][0004]周启群等
[
丙戊酸钠合成工艺改进
.
中国医药工业杂志
.1993
，
24(8)
：
347
‑
348]选择乙酰乙酸甲酯经
TEBA
固液相转移催化烷基化
、
脱酰基
、
水解
、
成盐制得丙戊酸钠：
[0005][0006]1999
年王学勤等
[
丙戊酸钠合成新工艺
.
中国医药工业杂志，
1999
，
30(9):389
‑
390]选择乙酰乙酸甲酯和碳酸钾，在
TBAB
催化下，与1‑
溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸甲酯，收率
88
％；
2019
年林凡友
[
一种丙戊酸钠的合成工艺，
CN110563572A
，
2019
‑
12
‑
13]也采用
TBAB
相转移催化制备一种丙戊酸钠
。
[0007][0008]上海青平药业有限公司
[
魏正华，韦建国，顾玉仅，景涛
.
一种2‑
R1
戊酸的制备方法，
CN 202110336630.6
，
2021.7.23
公开
]描述了氰基乙酸甲酯
、
甲醇和1‑
溴丙烷在
45
～
60℃
，滴加
30
～
40
％甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，旋蒸甲醇得到粗品，然后纯化得到2‑
氰基戊酸甲酯，2‑
氰基戊酸甲酯再乙基化，水解和脱羧得到2‑
乙基戊酸
(B)。
[0009][0010]重庆健能医药开发有限公司在中国专利技术专利
[
李朝阳，王祖焕，刘萍
.
一种丙戊酸钠原料中微量杂质
HPLC
‑
MS
定性分析方法，
CN2020115724317
，
2021.5.7]中描述了丙戊酸钠产品中检测到微量杂质
L
和
B
：
[0011][0012]北京悦康科创医药科技股份有限公司
[
一种丙戊酸钠的制备方法，
CN202310028759.X
，
2023.5.9
公开
]和四川科瑞德制药股份有限公司
[
一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，
ZL2019112294367
，
2022.10.28
授权；一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，
CN202111473302.7
，
2023.6.6
公开
]采用气相色谱法检测由丙二酸乙酯法制备的丙戊酸钠产品，其中一种主要杂质是2‑
乙基戊酸
(B)。
[0013][0014]2‑
乙基戊酸是丙戊酸钠原料药制备过程中容易产生的杂质，对丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用
。
欧洲药典
EP9.0
和英国药典
BP2019
报道了丙戊酸钠中杂质2‑
乙基戊酸
(B)
的研究及控制应用问题
。
因此，对于丙戊酸钠中杂质
B
的相关研究具有现实意义，可以用于丙戊酸钠生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丙戊酸钠的质量标准，为安全用药提供指导
。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的一方面是提供化学结构式
B
所示的2‑
乙基戊酸原子经济性制备方法：其特征在于乙酰乙酸酯与1‑
氯丙烷，在碳酸钾作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：
[0016][0017]R
＝苄基
、C1
～
C5
直链烷基或
C3
～
C5
支链烷基；
H
+
选自盐酸
、
硫酸或磷酸
。
[0018]本专利技术的目的是提供2‑
乙基戊酸原子经济性制备方法：其特征在于乙酰乙酸乙酯与1‑
氯丙烷，在碱作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：
[0019][0020]本专利技术的目的是提供2‑
乙基戊酸原子经济性制备方法：其特征在于乙酰乙酸甲酯与1‑
氯丙烷，在碱作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：
[0021][0022]PTC
选择：
R4NX
或
R3R1NX
；其中
R
＝
C1
～
C5
直链烷基；
R1＝
PhCH2、C16
直链烷基或
C18
直
链烷基；其中
X
＝
Cl、Br
或
I
；
[0023]R4NX
选自：
TBAC、TBAB、TBAI、TPAC、TPAB、TPAI、TEAC、TEAB、TEAI、TMAC、TMAB
或
TMAI
；
TBAC、TBAB
或
TBAI
分别为四丁基氯化铵
、
四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；
TPAC、TPAB
或
TPAI
分别为四丙基氯化铵
、
四丙基溴化铵或四丙基碘化铵；
TEAC、TEAB
或
TEAI
分别为四乙基氯化铵
、
四乙基溴化铵或四乙基碘化铵；
TMAC、TMAB
或
TMAI
分别为四甲基氯化铵...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
化学结构式
B
所示的2‑
乙基戊酸的制备方法：其特征在于乙酰乙酸酯与1‑
氯丙烷，在碳酸钾作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：
R
＝苄基
、C1
～
C5
直链烷基或
C3
～
C5
支链烷基；
H
+
选自盐酸
、
硫酸或磷酸；烷基化
PTC
选自：
R4NX
或
R3R1NX
；其中
R
＝
C1
～
C5
直链烷基；
R1＝
PhCH2、C16
直链烷基或
C18
直链烷基；其中
X
＝
Cl、Br
或
I
；烷基化溶剂选择：
THF、DMF、DMC、DMSO、
乙腈
、
丙腈
、
丁腈
、1
，4‑
二氧六环
、
乙二醇二甲醚
、
乙二醇二乙醚
、
二乙二醇二甲醚
、
二乙二醇二乙醚中的一种或二种；烷基化
K2CO3选择：
100
目
K2CO3、150
目
K2CO3、200
目
K2CO3、250
目
K2CO3、300
目
K2CO3或
350
目
K2CO3。2.
化学结构式
B
所示的2‑
乙基戊酸的制备方法：其特征在于乙酰乙酸乙酯与1‑
氯丙烷，在碱作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：烷基化
PTC、
溶剂和
K2CO3的定义如权利要求1所述
。3.
化学结构式
B
所示的2‑
乙基戊酸的制备方法：其特征在于乙酰乙酸甲酯与1‑
氯丙烷，在碱作用下，催化丙基化，再经还原和水解制得2‑
乙基戊酸；其制备反应如下：烷基化
PTC、
溶剂和
K2CO3的定义如权利要求1所述
。4.
如权利要求1～3中任一项所述的2‑
乙基戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶姣，张利娟，彭辉，曾乐乐，唐叶绿，胡艾希，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：