含有肠降血糖素类似物的组合物及其用途制造技术

提供了一种组合物，其包含对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有肠降血糖素类似物的组合物及其用途
[0001]本公开涉及具有肠降血糖素类似物的组合物，所述肠降血糖素类似物对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)受体和胰高血糖素(GCG)受体中的每一种具有活性。所述组合物另外包括提供商业上可接受的保质期稳定性、使用中稳定性和可接受的患者注射部位体验的试剂。这种含有肠降血糖素类似物的组合物可用于治疗包括糖尿病(特别是2型糖尿病(T2DM))、异常脂血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肥胖症的病症、疾病和障碍。
[0002]在过去的几十年中，糖尿病的发病率持续上升，糖尿病是一种慢性疾病，其特征在于由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷导致的高血糖症。T2DM是糖尿病的最常见形式，占所有糖尿病的约90％。在T2DM中，受损的胰岛素分泌和胰岛素抵抗的组合效果与升高的血糖水平相关。
[0003]不受控制的糖尿病可导致影响此类个体的发病率和死亡率的一种或多种病症。T2DM的主要危险因素之一是肥胖症，许多患有T2DM(～90％)的个体超重或肥胖。据记载，身体肥胖的减少将导致肥胖相关的共病的改善，包括高血糖和心血管事件。
[0004]目前T2DM护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药物和可注射的降葡萄糖药物治疗，包括基于肠降血糖素的疗法，例如GLP
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1受体激动剂和GIP/GLP
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1(GG)受体激动剂。尽管治疗选项可用，但大量接受批准疗法的个体未达到血糖控制目标(参见例如Casagrande等人(2013)Diabetes Care 36:2271
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2279)。
[0005]国际专利申请公开号WO 2019/125929和WO 2019/125938以及国际专利申请号PCT/US2020/064512描述了作为GCG、GLP
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1和GIP(GGG)三受体激动剂起作用并且可以用于治疗T2DM的肠降血糖素类似物。因此，需要包括这种GGG三受体激动剂的组合物，其对于接受该组合物的个体而言具有可接受的稳定性和可接受的注射部位体验，以在T2DM疾病管理中有效地控制葡萄糖和减轻体重。
[0006]为了解决这种需要，本公开首先描述了药学上可接受的组合物，其包含肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐、张度剂和任选的防腐剂。
[0007]在一些情况下，肠降血糖素类似物可以是SEQ ID NO:1或其药学上可接受的盐。在一些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以是约1mg/mL至约30mg/mL。在某些情况下，肠降血糖素类似物的浓度可以是1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL或30mg/mL。在一些情况下，用于本文的药学上可接受的盐可以选自钠、三氟乙酸盐、盐酸盐和/或乙酸盐。在一些情况下，药学上可接受的盐可以是四钠盐。
[0008]在一些情况下，张度剂可以选自甘油、甘露醇和丙二醇。当张度剂是甘油时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是20mg/mL。当张度剂是甘露醇时，其浓度可以是约10mg/mL至约100mg/mL，尤其是46mg/mL。当张度剂是丙二醇时，其浓度可以是约5mg/mL至约50mg/mL，尤其是15mg/mL。在某些情况下，张度剂是46mg/mL的甘露醇。
[0009]在一些情况下，防腐剂可以选自间甲酚和苯酚。当防腐剂是间甲酚时，其浓度可为约1mg/mL至约10mg/mL，尤其是3.15mg/mL。当防腐剂是苯酚时，其浓度可以是约1mg/mL至约
ID NO:1的肠降血糖素类似物是脂肪酸酰化的长效GGG三受体激动剂。
[0019]除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于肠降血糖素类似物、药物组合物和方法的实践或测试，但本文描述了优选的方法和材料。
[0020]此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及元件不排除存在多于一个元件的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个元件。因此，不定冠词“一”或“一个”通常表示“至少一个”。
[0021]定义
[0022]如本文所用，“约”是指在统计学上有意义的范围内的一个或多个值，例如所述浓度、长度、分子量、pH、序列同一性、时间范围、温度或体积。这样的值或范围可以在给定值或范围的数量级内，通常在20％内，更通常在10％内，甚至更通常在5％内。“约”所包含的容许变化将取决于所研究的特定系统，并且可容易地被本领域技术人员所理解。
[0023]如本文所用，并且关于GIP、GLP
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1或GCG受体中的一种或多种，“活性”、“激活”、“活化”等是指化合物(例如本文的肠降血糖素类似物)结合受体并在受体处诱导应答的能力，如使用本领域已知的测定法(例如下文所述的体外测定法)所测量的。
[0024]如本文所用，“氨基酸”是指从化学观点来看，其特征在于含有一个或多个胺基和一个或多个羧酸基团，并且可以含有其它官能团的分子。如本领域已知的，有二十个氨基酸的一组被称为标准氨基酸，并且被用作由任何生物产生的大多数肽/多肽/蛋白质的结构单元。
[0025]如本文所用，“类似物”是指化合物，例如合成肽或多肽，其激活靶受体并引起至少一种由天然受体激动剂引起的体内或体外效应。
[0026]如本文所用，“化学稳定性”是指治疗剂、物质或产品抵抗由于可能发生的化学反应如异构化、聚集、氧化、聚合、断裂和水解而导致的产品成分的潜在变化的能力。
[0027]如本文所用，“有效量”是指本文的一种或多种肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的量、浓度或剂量，其在单剂量或多剂量施用于有此需要的个体后，在诊断或治疗的个体中提供所需的效果(即，可在个体的病症中产生临床上可测量的差异，例如血糖降低、HbA1c降低、体重或体脂肪降低和/或身体成分改变)。本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果可以容易地确定有效量。在确定个体的有效量时，考虑了许多因素，包括但不限于哺乳动物的物种、其大小、年龄和一般健康状况、所涉及的具体疾病或障碍、疾病或障碍的程度或累及范围或严重性、个体的反应、所施用的特定肠降血糖素类似物、施用模式、所施用制剂的生物利用度特征、选择的剂量方案、伴随药物的使用和其它相关情况。
[0028]如本文所用，“半数最大有效浓度”或“EC
50”是指导致50％活化/刺激测定终点如剂量
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反应曲线(例如cAMP)的化合物浓度。
[0029]如本文所用，“肠降血糖素类似物”是指与GIP、GLP
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1和GCG中的每一种具有结构相似性但有多个差异的化合物，特别是人GIP、人GLP
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1和人GCG。本文本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含:肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐；至少一种选自甘油、甘露醇和丙二醇的张度剂；以及任选的选自间甲酚和苯酚的防腐剂。2.权利要求1的药物组合物，其中所述肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约30mg/mL。3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是甘油，且浓度为约5mg/mL至约50mg/mL。4.权利要求3的药物组合物，其中所述甘油的浓度为20mg/mL。5.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是甘露醇，且浓度为约10mg/mL至约100mg/mL。6.权利要求5的药物组合物，其中所述甘露醇的浓度为48mg/mL。7.权利要求1或2的药物组合物，其中所述张度剂是丙二醇，且浓度为约5mg/mL至约50mg/mL。8.权利要求7的药物组合物，其中所述丙二醇的浓度为15mg/mL。9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述任选的防腐剂是间甲酚，且浓度为约1mg/mL至约10mg/mL。10.权利要求9的药物组合物，其中所述间甲酚的浓度为3.15mg/mL。11.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中任选的防腐剂是苯酚，且浓度为约1mg/mL至约10mg/mL。12.权利要求11的药物组合物，其中所述苯酚的浓度为5mg/mL。13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其中肠降血糖素类似物包含SEQ ID NO:1。14.权利要求13的药物组合物，其中所述肠降血糖素类似物的浓度选自1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、12mg/mL、18mg/mL、24mg/mL和30mg/mL。15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其还包含选自磷酸盐(PO4)缓冲剂和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂的缓冲剂。16.权利要求15的药物组合物，其中所述缓冲剂是TRIS缓冲剂，且浓度为10mM。17.权利要求1至15中任一项的药物组合物，其还包含乙二胺四乙酸(EDTA)，浓度为0.3mg/mL。18.权利要求1的药物组合物，其包含:肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐，其包含SEQ ID NO:1，其中所述肠降血糖素类似物或其药学上可接受的盐的浓度为约1mg/mL至约30mg/mL；浓度为约10mg/mL至约100mg/mL的甘露醇；以及浓度为约10mM至约100mM的三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。19.权利要求18的药物组合物，其中药物组合物具有约6.5至约7.5的pH。20.权利要求18或19的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：