COUP-TFII基因在大脑边缘系统相关疾病诊疗中的应用技术方案

本发明专利技术公开了COUP

【技术实现步骤摘要】
COUP
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TFII基因在大脑边缘系统相关疾病诊疗中的应用


[0001]本专利技术属于生物领域，具体涉及COUP
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TFII基因在大脑边缘系统相关疾病诊疗中的应用。

技术介绍

[0002]大脑的边缘系统是控制情绪与应激反应的重要部分，拥有复杂的神经网络，在学习、记忆、行为和高级认知中发挥关键的作用。边缘系统最主要的一条神经通路是海马
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间脑边缘环路，是由腹侧扣带回、穹窿和乳头丘脑束连接。如果环路中的连接纤维束或者脑区结构发育或者功能异常，将会导致整个边缘系统在空间记忆、高级认知的功能出现异常，最终导致失忆症（Amnesias）、器质性遗忘综合征（Korsakoff
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s syndrome）、早期认知障碍（Mild Cognitive impairment）、早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、巴林特综合征（Balint syndrome）等中枢神经系统疾病。
[0003]边缘系统（Limbic system)由系统发育古老的边缘叶和其他皮层下结构及其连接组成，边缘系统是一个功能概念，可以用来解释各种大脑功能。边缘系统主要包括了海马、海马旁回、穹窿、下丘脑、杏仁核、基底神经节（包括伏隔核、腹侧被盖区和腹侧苍白球等）、扣带回等脑区结构。这些脑区之间的密切联系与精确协作确保了边缘系统在学习记忆、空间导航和情绪情感等方面的正常功能。
[0004]海马在左右半球各有一个，海马含有三个不同的区域，包括齿状回（dentate gyrus）、海马体（hippocampus proper）也叫阿蒙角（Ammon
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s horn）和海马下托（subiculum）。
[0005]齿状回由三层细胞组成：外层无细胞的分子层、颗粒状中间层和内层多形细胞层。齿状回参与产生新的记忆，是成人大脑中少数存在神经发生即产生新生神经元的区域之一。它也与应激和抑郁有关。
[0006]海马体是一个三层结构，具有一个外侧分子层、一个中间锥体细胞层和内侧多形细胞层。根据细胞结构和连接的差异，啮齿动物海马体内部分为三个区域：CA1、CA2和CA3（CA : Cornu Ammonis）；人和灵长类动物的海马体分为四个区域：CA1、CA2、CA3和CA4。海马多形细胞层附近的纤维薄层被称为海马神经纤维（alveus），这些纤维结合形成海马伞（fimbria），之后形成穹窿脚（海马结构的主要传出通路）。穹窿脚汇聚成束形成穹窿体，穹窿体随后形成穹窿柱，并穿过下丘脑进入乳头体。海马的背侧和腹侧有着不同的功能且基因表达和神经环路相对独立，背侧海马更多与学习记忆、空间认知关联，而腹侧海马与情绪、情感和应激等相关。
[0007]海马下托复合体（subiculum complex）由三部分组成，分别是海马前下托（presubiculum）、海马旁下托（parasubiculum）和海马下托（subiculum，SUB）。海马下托是在六层细胞的内嗅皮层（entorhinal cortex）和三层细胞的海马之间的过渡区域。海马下托是海马的主要输出结构，与癫痫、工作记忆和药物成瘾有关。与海马一样的是，海马下托也有背腹侧之分。基于基因表达的研究发现，在小鼠背侧海马下托主要包含第一、三、四层
锥体细胞，分别表达Nts、Teddm3、Tle4，腹侧海马下托主要包含第二、三、四层锥体细胞，分别表达Dlk1、Teddm3、Tle4。在小鼠中，前端SUB腹侧部分与SUBdv同源，神经元将会与脾后皮质和前丘脑相连接投射，与视觉空间导航相关。前端SUB背侧部分与SUBv/SUBvv同源，神经元将会投射发送到边缘脑区域。小鼠脑区连接图谱数据提示，人类前SUB的背侧和腹侧部分之间也存在相应差异，意味着其连接网络和功能上亦有差别。这也为解析海马结构背腹侧功能差异与不同中枢神经系统疾病的相关性提供了更多参考依据。
[0008]穹窿（fornix）是一束连接海马和大脑其他部分的纤维，连合前穹窿纤维连接左右半球的隔核和伏隔核；两侧的连合后穹窿纤维连接下丘脑的乳头体和丘脑的前核，而丘脑后核投射到扣带皮层。
[0009]来自海马区的传出纤维分为三类：连合前穹窿纤维（precommissural fornix）、连合后穹窿纤维（postcommissural fornix）和非穹窿纤维（nonfornical fibers）。穹窿的连合前穹窿纤维起源于CA区或海马下托，这些纤维在穹窿伞、穹窿脚和穹窿内进行传递。从CA区发出的纤维仅终止于外侧隔核，而海马下托的发出的纤维分布于伏隔核、嗅前核、外侧隔核、连合前海马、额叶内侧皮质和直回。连合后穹窿纤维主要终止于下丘脑乳头体，但也有一些纤维投射到丘脑前核、终纹床核和下丘脑腹内侧核。非穹窿纤维直接从海马体投射到内嗅区，也投射到扣带回、脾后皮质和杏仁核。穹窿结构已经被证实在学习记忆与空间认知等功能中发挥着重要作用。通过深度电刺激穹窿可以重新调节阿尔茨海默病中受损的神经元件与环路功能，持续的刺激治疗更可以将部分受损脑区重新逆转。将穹窿结构拆分起来看，连合前穹窿纤维与连合后穹窿纤维所连接的脑区是不同的，这种脑区结构连接的差异性，提示它们参与形成的神经环路及其功能是不同的。
[0010]乳头体（mammillary bodies）是下丘脑中的两个核团结构，位于腹侧边缘系统，靠近穹窿的前弓。乳头体在结构功能上起到从杏仁核和海马到丘脑的信号传递器，同时乳头体也在记忆功能中有着潜在的功能。影像学的研究发现，老年阿尔茨海默病、轻度认知障碍和认知功能障碍的患者乳头体结构显著萎缩，对其的深入研究可进一步解析其学习记忆功能。
[0011]海马内部的环路连接主要涉及到内嗅皮层、齿状回、海马体和海马下托的纤维。海马内部神经环路主要是先完成海马的“三突触环路”神经环路，包括了穿通通路、苔藓纤维和谢弗侧枝的内部投射，之后再通过第四条路径，即从内嗅皮层通过海马神经纤维到海马体的海马神经纤维路径，完成整个内部投射的全过程。其中穿通通路被认为是通向海马的主要传入通路，来自内嗅皮层的谷氨酸能纤维“穿通”海马下托，到达齿状回上的颗粒细胞层，谷氨酸能苔藓纤维再从齿状回延伸到CA3锥体细胞层的树突上，CA3区的锥体神经元一小部分传出纤维投射到穹窿，更多CA3区的椎体神经元通过谢弗侧枝到达CA1区的树突。CA1是海马内部的主要输出区域，纤维延伸到海马下托、伞部，然后是穹窿；且存在CA1与海马下托之间的辅助联系。
[0012]COUP
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TFII基因发现于1986年，全称为Chicken Ovalbumin Upstream Promoter Transcriptional Factor II （鸡卵清蛋白上游启动转录因子II），又名NR2F2、ARP
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1，属于类固醇激素核受体超家族成员。在哺乳动物中除了COUP
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TFII之外，还有COUP
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TFI。因为COUP
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.定量COUP
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TFII基因表达量的试剂在制备大脑边缘系统相关疾病诊断试剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大脑边缘系统相关疾病选自腹侧海马下丘发育异常、连合后穹窿发育异常、失忆症、器质性遗忘综合征、早期认知障碍、早期阿尔茨海默病或巴林特综合征。3.一种构建大脑边缘系统相关疾病模型动物的方法，其特征在于，包括对动物端脑腹侧的COUP
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TFII基因表达进行调控，使其过表达或沉默；或对动物端脑腹侧的COUP
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TFII蛋白活性进行调控。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在动物的发育早期对端脑腹侧的COUP
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TFII基因表达或COUP
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TFII蛋白活性进行调控。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，对COUP
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TFII基因表达进行调控的方法选自以下方法中的一种：COUP
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TFII基因条件敲除、敲减或条件过表达；调控COUP
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TFII...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐珂，
申请(专利权)人：唐珂，
类型：发明
国别省市：