稳定的吲哚菁绿制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定性改进的

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的吲哚菁绿制剂
[0001]本专利技术涉及医学和药学领域
。
本专利技术涉及稳定性改进的
、
尤其是储存稳定性改进的吲哚菁绿组合物
。
特别地，本专利技术涉及吲哚菁绿组合物，其包含至少一种选自抗坏血酸及其盐的稳定剂
。
本专利技术还涉及制备这种组合物的方法及其使用方法
。

技术介绍

[0002]吲哚菁绿
(ICG)
是一种水溶性三碳菁荧光染料，经美国食品和药物管理局批准用于医学诊断
。
吲哚菁绿用于测定肝功能
、
心排血量
、
肝血流量
、
皮瓣微循环及眼血管造影
。ICG
的这些医疗用途是基于其在人体组织相对透明的光谱区域
(750nm
至
800nm)
的高光学吸光度
。
由于其毒性极低，这些医疗用途成为可能
。
静脉施用后，
ICG
被肝脏快速提取至胆汁，根据肝功能的不同，其有效半衰期约为3分钟至4分钟
。
[0003]对于上述应用，
ICG
必须以水溶液的形式施用
。
它以可溶于无菌注射用水中的冻干粉的形式市售，并且通常作为试剂盒供应
。
然而，
ICG
在含水环境中的稳定性差且降解速度快，这限制了它在时间敏感的外科手术等应用中的有效性
。ICG
供应商的说明包括立即使用复溶的
>ICG
溶液至在
10
小时内使用，任何未使用的部分应被丢弃
。
[0004]研究表明，在含水介质中，
ICG
分子发生聚集等物理化学转化，尤其是在高浓度下
。ICG
在水中容易形成二聚体和低聚物，而在人血浆
、
甲醇和二甲基亚砜
(DMSO)
中保持为单体
[1]。
此外，单线态氧可以通过
ICG
生成，从而生成二氧杂环丁烷，二氧杂环丁烷热分解为几种羰基化合物
[2]。
这些分解产物会降低细胞在体外的活力
。
[0005]在光照
、
高温和高浓度的
ICG
下，
ICG
的物理化学转化更容易发生
[3,4,5]。ICG
暴露于的光的类型和强度也影响降解
。
物理化学转化导致
ICG
光学特性的快速退化，导致变色
、
荧光强度减弱和峰值吸光度的移动
。
有报道称，
ICG
在水和直射光下储存
10
小时后，其光谱峰的吸光度降低了
10
％
[4]。
[0006]为了克服这些缺点，人们进行了许多研究以提高吲哚菁绿在水溶液中的稳定性
。
[0007]Engel
等人报道了添加单线态氧猝灭剂叠氮化钠
NaN3可以抑制
ICG
的化学降解
[2]。
[0008]Mindt
等人研究了在不同温度下储存在暗瓶或透明瓶中的
ICG
样品的稳定性
。
吸光度和荧光测量表明，在
4℃
黑暗中储存时，
ICG
在三天内保持稳定，在此期间荧光强度损失
20
％
。
在这些试验的基础上，他们建议如果
ICG
溶液在
4℃
黑暗中储存，则
ICG
可在从原料制备后使用超过一天
[6]。
[0009]其他研究人员建议将
ICG
封装到纳米级载体中，以保护
ICG
分子免受降解
。
例如，
CN103301482
公开了三嵌段多肽
ICG
负载的胶束，其包括聚亮氨酸核
、
聚赖氨酸中间层和聚乙二醇壳，其中吲哚菁绿分散在核中
。
包裹吲哚菁绿的核
‑
壳结构可以有效地阻止
ICG
分子聚集，从而增强了
ICG
的稳定性
。
[0010]Kirchherr
等人公开了将
ICG
包封在
Solutol HS15(12
‑
羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯
)
胶束系统中
。
与水溶液中的游离
ICG
相比，该制剂在4周内表现出较低的聚集行为和较高的水稳定性
[7]。
[0011]US6944493
公开了表现出增强的稳定性和增强的吲哚菁绿浓度的吲哚菁绿组合
物
。
该专利技术基于吲哚菁绿脂质体制剂，其在复溶后稳定至少
24
小时
。US6944493
中公开的所有制剂均用包含乙醇和聚山梨醇酯
80
等的稀释剂溶液复溶
。
[0012]WO2016/123864
公开了包含嵌入脂质纳米粒的脂质膜中的
ICG
的组合物
。
纳米粒的荧光强度比游离
ICG
的荧光强度高4倍到5倍
。
在
4℃
下储存0天至
300
天后，纳米粒的荧光强度比水溶液中的游离
ICG
的荧光强度高4倍至
100000
倍
。
[0013]Dedora
等人公开了
ICG
在水溶液中与高度可溶的甲基
β
‑
CyD
和
FDA
批准的磺丁基醚
β
‑
CyD
的络合作用
。
这些络合物可以减少
ICG
的聚集，并且与水中的游离
ICG
相比，在
24
小时内表现出大于两倍的持续荧光增加
。
然而，已经发现
ICG
与甲基
β
‑
CyD
络合严重降低了一些成纤维细胞的活力
[8]。
[0014]ICG
与上述系统的包封或络合存在缺陷，例如与细胞不相容，或者可能限制
ICG
分子注射到血液中后与血浆蛋白相互作用的能力，因此可能会减慢脉管系统的排泄动力学
。
[0015]WO2020/240514
公开了一种包含磷酸氢二钠
、
磷酸二氢钠和氯化钠的吲哚菁绿制剂
。
用含水稀释剂复溶后，溶液稳定最长
24
小时
。
[0016]US2010/0181535
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种至少包含吲哚菁绿
(a)
和选自抗坏血酸
、
其盐
、
及其混合物的化合物
(b)
的含水组合物，其中化合物
(b)/
吲哚菁绿
(a)
的重量比为
0.15
至
30
，并且含水组合物中吲哚菁绿的浓度为
0.1mg/ml
至
30mg/ml。2.
根据权利要求1所述的吲哚菁绿组合物，其中化合物
(b)
与吲哚菁绿
(a)
的重量比为
0.15
至
15。3.
根据权利要求1或2所述的吲哚菁绿组合物，其中化合物
(b)
为抗坏血酸
。4.
根据权利要求1或2所述的吲哚菁绿组合物，其中化合物
(b)
为抗坏血酸盐
。5.
根据权利要求4所述的吲哚菁绿组合物，其中化合物
(b)
选自抗坏血酸钠
、
抗坏血酸钾
、
抗坏血酸钙
、
抗坏血酸镁
、
及其混合物，优选抗坏血酸钠
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的吲哚菁绿组合物，其还包含至少一种选自还原型谷胱甘肽
、
硫代甘油
、
山梨醇
、
甲硫氨酸
、
氯化钠
、
组氨酸
、
二硫苏糖醇
(DTT)、
及其混合物的化合物
(c)。7.
根据权利要求6所...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽娜，
申请(专利权)人：普如制药生命解决方案公司，
类型：发明
国别省市：