使用曲前列环素前药治疗疾病的方法技术

提供了曲前列环素的新型前药，以及制造和使用这些前药的方法。使用这些前药的方法。使用这些前药的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用曲前列环素前药治疗疾病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2020
年
12
月
14
日提交的美国临时申请号
63/125,145
的优先权，该申请通过引用以其全文并入本文
。


[0003]本申请一般涉及前列环素
(prostacyclin)
，特别是曲前列环素
(treprostinil)
的前药以及制造和使用这种前药的方法
。

技术介绍

[0004]肺高压
(pulmonary hypertension)
是一种进行性的
、
危及生命的疾病，其特征是肺血管系统的压力增加，可以导致心力衰竭等
。
[0005]肺高压
(PH)
以前曾被归类为原发性
(
特发性
)
或继发性
。
世界卫生组织
(WHO)
已将肺高压分为五组：
[0006]第1组：肺动脉高压
(PAH)
；
[0007]第1’
组：肺静脉闭塞性疾病
(PVOD)
和
/
或肺毛细血管瘤
(PCH)
[0008]第2组：伴有左心疾病的
PH
；
[0009]第3组：伴有肺部疾病和
/
或低氧血症的
PH
；
[0010]第4组：慢性血栓和
/
或栓塞性疾病引起的
PH
；和
[0011]第5组：杂项病况；不明确的多因素机制
(
例如结节病
、
组织细胞增多症
X、
淋巴管瘤和肺血管压迫
)。
[0012]目前有许多已被批准的产品用于某些类型的肺高压，包括第1组
(PAH)。
那些产品包括含有曲前列环素
(treprostinil)
作为活性成分的产品，如
(
曲前列环素
)
注射剂
。
然而，当皮下施用曲前列环素时通常伴有部位疼痛
。
在一些情况下，患者必须停止皮下使用曲前列环素，因为部位疼痛过于严重
。
因此，存在在不引起部位疼痛的情况下施用曲前列环素的需求
。
[0013]一旦曲前列环素被吸收，无论施用途径是什么，其半衰期较短，约为1小时
。
因此，存在延长曲前列环素的半衰期的需求
。
[0014]与曲前列环素的口服递送相关的另一个挑战是曲前列环素的首过效应高
。
其在动物研究中被测量为近似
60
％
。
因此，存在提高曲前列环素的生物利用度的需求，如通过改进首过效应
。

技术实现思路

[0015]在一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在受试者的血浆中保持稳定
120
分钟
。
[0016]在另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药的肝脏半衰期为
15
分钟或更少
。
[0017]在又另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在胃液和
/
或肠液中保持稳定超过
120
分钟
。
[0018]在又另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用包含有效量的曲前列环素前药的溶液，其中所述溶液的
pH
范围为5‑9，并且所述溶液在
30℃
至
45℃
的温度下储存至少1周后，曲前列环素自身浓度小于
0.5
％
。
[0019]在一些实施方案中，所述疾病或病况是选自由肺高压
、
充血性心力衰竭
、
周围血管疾病
、
雷诺氏现象
、
硬皮病
、
肾功能不全
、
周围神经病变
、
指溃疡
(digital ulcers)、
间歇性跛行
、
缺血性肢体病
、
外周缺血性病变
、
肺纤维化和哮喘组成的组的一种或更多种
。
附图说明
[0020]图
1A
‑
Y
显示了所选择的前药
。
[0021]图2是呈现所选择的曲前列环素前药在肝细胞中转化为曲前列环素的数据的曲线
。
[0022]图3是呈现所选择的曲前列环素前药在肝微粒体中转化为曲前列环素的数据的曲线
。
[0023]图4呈现比较所选择的曲前列环素前药抗
IP1
受体的活性与曲前列环素抗
IP1
受体的活性的曲线
。
[0024]图5呈现比较所选择的曲前列环素前药抗
IP1、EP2
和
DP1
受体的活性与曲前列环素抗
IP1、EP2
和
DP1
受体的活性的曲线
。
[0025]图6呈现阐明被施用的大鼠中曲前列环素的血浆浓度的曲线，其中大鼠被以
1、3
和
10mg/kg
剂量的前药
LXXIII
通过留置皮下导管输注含有前药
LXXII
的溶液
。
每剂量都以连续输注速率输注，并在预定时间收集样品
。
具体实施方式
[0026]本文中和权利要求中使用的单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非上下文另有明确说明
。
在本说明书中，除非另有说明，所使用的“包含”(“comprise”、“comprises”和“comprising”)
是包括性的，而不是排他性的，因而所陈述的整数或整数的组可以包括一个或更多个未陈述的整数或整数的组
。
术语“或”(“or”)
是包括性的，除非被修饰，例如被“either”修饰
。
因此，除非上下文另有明确说明，词语“或”意味着特定列表中的任何一项，也包括该列表中的项的任何组合
。
除了在实施例中，或另有说明的情况下，本文中使用的表示成分的量或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下都被术语“大约”(“about”)
修饰
。
[0027]标题仅为方便而提供，而不应被解释为以任何方式限制本专利技术
。
除非另有定义，否则本文使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在受试者的血浆中保持稳定
120
分钟
。2.
一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药具有
15
分钟或更少的肝脏半衰期
。3.
一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列素前药，其中所述前药在胃液和
/
或肠液中保持稳定大于
120
分钟
。4.
一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用包含有效量的曲前列环素前药的溶液，其中所述溶液的
pH
范围为5至9，并且所述溶液在
30℃
至
45℃
的温度下储存至少1周后，曲前列环素本身的浓度小于
0.5
％
。5.
根据权利要求
1、3
或4所述的方法，其中所述前药的肝半衰期为
15
分钟或更短
。6.
根据权利要求
1、2
或4所述的方法，其中所述前药在胃液和
/
或肠液中的半衰期大于
120
分钟
。7.
根据权利要求1所述的方法，其中所述前药的肝脏半衰期为
15
分钟或更短，且在胃液和
/
或肠液中的半衰期大于
120
分钟
。8.
根据权利要求1‑3和7中的任一项所述的方法，其中所述前药作为溶液施用，其中所述溶液的
pH
范围为5至9，且所述溶液在
30℃
至
45℃
的温度下储存至少1周后，曲前列环素本身的浓度小于
0.5
％
。9.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药通过口服施用
。10.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药通过非肠道施用
。11.
根据权利要求
10
所述的方法，其中所述前药通过注射施用
。12.
根据权利要求
11
所述的方法，其中所述前药通过皮下注射施用
。13.
根据权利要求
12
所述的方法，其中所述施用是连续皮下施用
。14.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药的至少
95
％在暴露于皮肤匀浆
120
分钟后保持完好
。15.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药对
IP
受体
、EP1
受体
、EP2
受体和
DP1
受体中的至少一种的
EC
50
值比曲前列环素的
EC
50
值大至少
100
倍
。16.
根据权利要求
15
所述的方法，其中所述前药对
IP
受体的
EC50
值比曲前列环素的
EC50
值大至少
100
倍
。17.
根据权利要求
15
所述的方法，其中所述前药对
IP
受体
、EP1
受体
、EP2
受体和
DP1
受体中的每一种的
EC50
值比曲前列环素的
EC50
值大至少
100
倍
。18.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述前药转化为基本上由曲前列环素组成的转化产物
。19.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述疾病或病况是肺高压
。20.
根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人
。21.
根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药具有式：
其中
X
是
OH

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：