一种靶向制造技术

本发明专利技术涉及医学检测技术领域，尤其涉及一种靶向

【技术实现步骤摘要】
一种靶向CD137的探针及其应用


[0001]本专利技术涉及医学检测
，尤其涉及一种靶向
CD137
的探针及其应用
。

技术介绍

[0002]CD137(
又称4‑
1BB)
是肿瘤坏死因子受体家族的一种表面糖蛋白，可诱导多种免疫细胞和非免疫细胞，包括内皮细胞和平滑肌细胞
。
人
CD137
是一种存在于细胞膜表面的
II
型膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体
TNFR
超家族成员，它不仅表达于活化的
T
淋巴细胞，亦可表达于单核细胞
、
粒细胞及树突状细胞
(DC)
等细胞上
。CD137
不仅在免疫细胞中表达，也在血管细胞中表达，主要由活化内皮细胞
(ECs)
和平滑肌细胞
(SMCs)
表达
。CD137/CD137L
是
CD28/B7
之外的另一重要的共刺激分子，可依赖或不依赖于
CD28/B7
途径而介导共刺激分子
CD137
与
CD137L
相互作用产生的协同刺激信号，在细胞间相互作用
、
细胞粘附
、
抗原递呈
、T
细胞共刺激以及信号传导中起不同的作用
。CD137
及其配体系统存在双向信号传导，既可以通过
CD137
受体向/>T
细胞传导信号，又可将信号传向表达配体的细胞
。CD137
阳性血管已在动脉粥样硬化病变
、
肿瘤和血管炎中被发现
。
被认为是炎症反应的主要参与者和调节剂
。
激活
CD137
信号诱导的内皮功能障碍有效地诱导了炎症状态，这在多种病理状况中起着关键作用
。
[0003]1、CD137
与动脉粥样硬化
[0004]动脉粥样硬化
(atherosclerosis
，
AS)
是动脉壁的慢性炎性病变，可以长期隐匿存在，直到斑块破裂和血栓形成，进而可导致急性冠状动脉综合征和猝死
。
血管内皮功能障碍和形态学损伤导致白细胞粘附
、
血管收缩
、
血小板聚集
、
氧化应激
、
平滑肌增殖和血栓形成会促进内皮细胞损伤形成并诱导内皮细胞凋亡，导致局部内皮脱落，导致斑块侵蚀形成，导致急性冠脉综合征的发生
。
因此，内皮功能障碍通过多种途径参与动脉硬化
。
斑块内持续炎症与斑块的不稳定和破裂有关，因此检测斑块是否存在进行性炎症反应，有助于
AS
早期诊断和风险评估
。
在小鼠和人体内动脉粥样硬化斑块病变的动脉粥样硬化相关血管细胞中，
CD137
的表达普遍上调
。
在体外促炎环境刺激下，发现高脂饲喂敲低
CD137
的
APOE
小鼠的主动脉粥样硬化区域显著减少，这表明
CD137
促进动脉粥样硬化
。
因此，
CD137
可作为研究
AS
进展的有效标志物
。Olofsson PS
等人证实
CD137
是表达于高风险斑块活化的血管内皮细胞
、
斑块内活化的
T
细胞和单核细胞膜表面的共刺激分子，具有高特异性，当配体与其结合时促进斑块内白细胞进一步活化和增多
、
致炎因子分泌，有潜力作为高风险斑块示踪和治疗的靶点
。
如何有效利用影像方法监测
AS
发生发展已成为迫在眉睫的问题
。
[0005]鉴于传统的临床策略受到的限制，迫切需要以一种更有效
、
无创的方法对动脉粥样硬化进行早期干预
。
而如何根据易损斑块的特征进行早期诊断及有效干预治疗，减少心血管病死亡率，成为当前亟待解决的问题
。
分子影像及纳米医学技术的迅猛发展正好能弥补这一短板，该成像方法能在分子和细胞水平对动脉粥样硬化斑块进行活体定性和定量研究
,
检测出坏死核心
、
炎症
、
斑块内出血
、
纤维帽厚度和微钙化等
,
实现
AS
的早期检测和监控疾病的发生发展
。
基于合理设计并成功开发的靶向
CD137
的纳米分子探针将会给
AS
等心血
管疾病的早期诊断
、
预防和治疗带来新的希望
。
[0006]2、CD137
与肿瘤免疫治疗
[0007]近年来，以
PD
‑1为代表的免疫疗法的出现已经彻底改变了癌症的治疗模式
。CD137
是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，也是增强抗肿瘤免疫反应的一个有希望的靶点
。CD137
在免疫应答
、
肿瘤免疫中起重要作用，在多种肿瘤中呈高表达
。CD137
有助于调节许多免疫细胞的激活，包括
CD4
+
T
细胞
、CD8
+
T
细胞
、
调节性
T
细胞
(Treg)、
树突状细胞和自然杀伤细胞
。
在胃癌中，癌细胞的免疫状态与
CD137/CD137L
的表达状态有关，如果肿瘤细胞
CD137L
呈高表达，则机体对于肿瘤细胞的杀伤作用会更强，反之，如果
CD137L
呈低表达，则会导致肿瘤的免疫逃逸
。
在大肠癌患者血清中也发现
CD137
显著增高，后续
ELISA
法证实
CD137
在大肠癌的诊断中特异度为
97
％，敏感度为
83
％，有望成为新的早期大肠癌诊断标志物
。
[0008]最近的研究表明靶向
CD137
的激动抗体可以增强免疫治疗的效果
。CD137
作为人单核
/
巨噬细胞的阳性免疫检查点在多个免疫细胞亚群中提供共刺激信号，因此通过
CD137
抗体与治疗性抗体共同刺激活化的
T
细胞
、
自然杀伤细胞细胞和其他免疫细胞已经成为一种很有前景的癌症免疫治疗方法
。
多种靶向
CD137
的药物也正在研发和临床试验中，未来将在肿瘤治疗中发挥重要的作用...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
CD137
靶向多肽，其特征在于，所述
CD137
靶向多肽包括
SEQ ID NO.1
‑3任一所示的氨基酸序列
。2.
一种核酸，其特征在于，所述核酸用于编码如权利要求1所述的
CD137
靶向多肽
。3.
一种多价体，其特征在于，所述多价体包括至少2条多肽；所述多肽选自权利要求1所述的
CD137
靶向多肽
。4.
根据权利要求3所述的多价体，其特征在于，不同多肽间通过共价连接
、
非共价连接或多聚体混合的形式连接；优选地，所述共价连接为通过连接分子进行连接，所述连接分子包括6‑
叔丁氧羰肼基烟酸
、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨丙基
)
‑
碳化二亚胺或
N
‑
羟基琥珀酰亚胺中的一种或多种；和
/
或，所述多聚体包括聚乙二醇
、
聚乙烯醇
、
环糊精
、
聚酰胺
‑
胺型树枝状高分子
、
聚乳酸或聚乳酸
‑
乙醇胺中的一种或多种
。5.
一种分子探针，其特征在于，所述分子探针由荧光标记和
/
或放射性同位素标记如下任一得到：
i)
如权利要求1所述
CD137
靶向多肽，
ii)
如权利要求4所述多价体
。6.
根据权利要求5所述的分子探针，其特征在于，所述荧光标记为
IRDye800CW、Cy7、
罗丹明或吲哚菁绿中的一种或多种，所述放射性同位素为
131
I、
177
Lu、
64
Cu、
99
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王子华，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：