一种复发性流产生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种复发性流产生物标志物及其应用

【技术实现步骤摘要】
一种复发性流产生物标志物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种复发性流产生物标志物及其应用，具体为生物标志物
Nsd2
在诊断与治疗复发性流产中的应用，属于分子诊断与治疗

。

技术介绍

[0002]生殖障碍目前仍是人类所面临的重大健康问题之一，全世界每年仍有超过
200
万的胚胎停育发生，这其中很多是由于免疫稳态失衡导致的
。
胚胎因其携带了一半父本基因和基因表达产物而具有“非我”特性，因此需要在母胎界面维持独特的免疫耐受微环境才能使来自胎儿的滋养层与母体的子宫蜕膜完美融合以保证胚胎发育
。
子宫蜕膜中含有大量固有及适应性免疫细胞，包括约占
70
％的自然杀伤细胞
(NK
细胞
)、
约占
20
％的单核
‑
巨噬细胞
、
约占
1.7
％的树突状细胞
(DC
细胞
)
和3‑
10
％的
T
淋巴细胞以及一些其他含量较低的免疫细胞如
B
淋巴细胞和肥大细胞
。
这些细胞对于母胎界面免疫耐受的维持有重要作用
。
如
NK
细胞可以通过作用于
CD14
+
的单核巨噬细胞诱导具有免疫抑制作用的调节性
T
细胞
(Treg)
的产生，同时
NK
细胞也可以通过产生分泌
IFN
γ
抑制
Th17
细胞在母胎界面的分化，而
Th17
的产生不利于母胎耐受
。
具有
M2
表型的巨噬细胞可以分泌炎症抑制因子并促进入侵滋养层细胞修复；巨噬细胞还可通过其吞噬功能清除胚胎释放出来的父本抗原以预防抗胎儿免疫应答的产生
。
在
T
细胞方面，除了
CD4
+
的
Treg
细胞之外，
CD8
+
的抑制性
T
细胞可能也有重要作用，比如可以通过抑制
B
细胞产生抗体来维持母胎耐受
。
通过解析母胎界面免疫微环境的调控机理，可以为临床上妊娠障碍性疾病的诊断提供依据，并为妊娠障碍性疾病的治疗提供新的靶点和思路
。
[0003]复发性流产
(recurrent spontaneous abortion
，
RSA)
是妇产科常见的病理妊娠之一
,
严重威胁着人类的生殖健康
。
其病因主要包括染色体异常
、
母体生殖道异常
、
母体内分泌异常
、
免疫功能异常
、
生殖道感染
、
宫颈机能不全及血栓形成倾向等，但是有
50
％复发性流产患者，使用目前临床的诊断方法尚不能发现导致流产反复发生的病因，且疗效不理想，称为不明原因反复自然流产
(unexplainedrecurrent spontaneous abortion)
，是临床上疑难性的不育症
。
因此，探讨其可能的致病因素能为反复自然流产的临床诊断和治疗提供一些新思路和新方法
。
[0004]调节性
T
细胞
(regulatory T cells
，
Treg)
是
CD4
+
T
细胞的特殊亚群，它以持续地表达转录因子
Foxp3
为标志，
Treg
细胞可以维持机体的自身免疫耐受，同时还可以通过抑制过度免疫来维持机体的稳态平衡
。
母胎微环境中的
Treg
根据来源可以分为胸腺来源
(tTreg)
和外周初始
T
细胞诱导分化来的
Treg(pTreg)
，小鼠怀孕早期母胎界面大部分是
tTreg
，外周血中的
Treg
可以通过趋化因子
CXCL12、CCL9
及其受体
CXCR4、CCR5
和
CCR7
选择性募集到母胎界面，促进胚胎着床
、
维持母胎耐受
。Sasaki Y
等发现自发流产患者蜕膜组织中，
Treg
细胞明显减少
。Arruvito L
等研究发现在自发患者体内的
Treg
不仅细胞数目下调，
Treg
的抑制功能也明显减弱
。Alexander Y.Rudensky
等通过
CNS1
敲除小鼠模型研究发现
pTreg
的减少可以破坏子宫螺旋动脉的重塑和胎盘的发育
。Alison S.Care
通过
DTR
小鼠研
究发现，怀孕早期
Treg
的缺失会影响母体血管功能异常，从而影响胎盘和胚胎的正常发育
。
近期研究报道母胎界面的
Treg
细胞共有三个类群：
CD25
Hi
Foxp3
+
、PD1
Hi
IL
‑
10
+
和
TIGIT
+
Foxp3
dim
，这三种不同的亚群均能抑制
CD4
+
效应性
T
细胞的增值，同时
CD25
Hi
Foxp3
+
、PD1
Hi
IL
‑
10
+
亚群还可以调控效应
T
细胞细胞因子的产生
。
尽管
Treg
细胞对于母胎界面特殊微环境的维持及妊娠的成功
、
胎儿的正常生产具有非常重要的作用，但是关于母胎耐受过程中
Treg
细胞的调控机理仍然很不清楚
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提出一种生物标志物
Nsd2
的复发性流产相关应用，能够通过生物标志物
Nsd2
实现对复发性流产的诊断或治疗
。
[0006]本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：
[0007]一种生物标志物的用途，其特征是，所述生物标志物为
Nsd2
基因和
/
或
NSD2
蛋白；所述
Nsd2
基因的
GeneBank...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Nsd2
基因或其表达产物作为生物标志物在制备复发性流产的诊断工具中的应用；所述
Nsd2
基因的
GeneBank
序列号为
NC_000004.12(1871393..1982207)Homo sapiens chromosome 4,GRCh38.p13 Primary Assembly
；所述
NSD2
蛋白由
Nsd2
基因编码获得
。2.Nsd2
基因或其表达产物的定量检测试剂在制备复发性流产的诊断工具中的应用；所述
Nsd2
基因的
GeneBank
序列号为
NC_000004.12(1871393..1982207)Homo sapiens chromosome 4,GRCh38.p13 Primary Assembly
；所述
NSD2
蛋白由
Nsd2
基因编码获得
。3.
根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的
Nsd2
基因的定量检测试剂选自
Nsd2
基因
mRNA
定量检测试剂
。4.
根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的
Nsd2
基因的定量检测试剂选自
Nsd2
基因或转录本的特异性引物
、Nsd2
基因或转录本的特异性识别探针之一，优选特异扩增

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓明，张乐，林碧纯，景宇超，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：