三嵌段聚氨基酸及其水凝胶制造技术

本发明专利技术公开了一种三嵌段聚氨基酸及其水凝胶，该三嵌段聚氨基酸为聚氨基酸ｂ－聚氨基酸ａ－聚氨基酸ｂ的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸ａ－聚氨基酸ｂ－聚氨基酸ａ的聚氨基酸三嵌段共聚物；其中，聚氨基酸ｂ作为亲水性链段，其摩尔百分含量为６５％～９５％；聚氨基酸ａ作为疏水性链段，其摩尔百分含量为５％～３５％。该三嵌段聚氨基酸遇水在一定浓度会形成水凝胶。该三嵌段聚氨基酸的制备方法简单，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可生物降解材料和药物控制释放领域，具体涉及一种三嵌段聚氨基酸及其水凝胶。
技术介绍
研究控释制剂的目的在于寻求一种能够保持药物的活性，给药过程中在患处长时 间维持有效的血药浓度，而使人体其它部位的血药浓度降到最低的方法。传统的给药方式 有很多局限性，如药物的生物利用度低，毒副作用较大等。近几年发展起来的凝胶控制释放 体系对于减小药物用量，控制药物作用区域，提高药物的生物利用度以及降低其毒副作用 等来说均是一种非常好的给药方式。 Rathi等人在美国专利US 6， 117， 949， US 6， 201， 072， US 6， 004， 573以及其相应 的中国专利CN 1161396C中公开了以聚(丙交酯_乙交酯)为疏水性链段A和 聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在低温 时为可流动的液体状态，在30°C 35°C时开始形成水凝胶，而当温度升高到40°C 70°C时 水凝胶发生塌陷。体外药物释放实验表明，在人体温度下，胰岛素和紫杉醇分别在200小时 和50天内从所述水凝胶内匀速释放完毕。 可生物降解水凝胶除作为可注射载药水凝胶使用外，还可方便地用于皮肤表面的 药物控制释放，促进皮肤的生长或愈合。Lee等人(Pharmaceutical Research, 20 (12)， 1995-2000 (2003))将含有质粒转化生长因子_ P 1 (TGF- P 1)的聚乙二醇-聚乳酸/乙醇 酸-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)水溶液涂抹在实验鼠伤口上，对比实验结果表明，载有基因 药物的PEG-PLGA-PEG水凝胶膜加快了皮肤细胞增殖和胶原质的增长，促进了伤口处的表 皮生长。然而由于上述水凝胶降解速度较快以及降解所具有的酸催化特性，水凝胶内部在 降解过程中会产生大量的酸性物质，不利于活性药物活性的保持，限制了其在活性组分控 制释放领域中的应用。另外，这些专利中所述的水凝胶的药物释放周期为l个月左右，无法 满足某些需要释放周期更长的药物的需求。 可生物降解的聚氨基酸水凝胶，作为控制释放药物的载体具有如下优势或特点 首先，氨基酸是蛋白质的基本组成单元，而聚氨基酸在人体内受酶的作用，可降解生成无毒 的氨基酸单体，具有优良的生物相容性。其次，聚氨基酸水凝胶具有亲水性的三维网络结 构和人体相容的微环境，是一种优异的生物医学材料。再次，聚氨基酸独特的a-螺旋与P-折叠等二级结构使其具有传统的聚合物不具备的物理化学性能，氢键、静电作用、疏水 作用和金属配位作用都能驱动其自组装，使其在较低浓度下形成水凝胶。最后，各种药物可 以用简单混合的方法进行装载，而不使用有机溶剂，有利于药物活性的保持，且采用注射的 方式给药减少了病人的痛苦，有利于药物的定点释放。 Giammona等人(J Controlled Release,41，195-203(1996))， Massao等人(J Environ Polym Degrad， 4， 123-129 (1996))，和Gonzale等人(J PolymSci Part A Polym Chem， 34， 2019-2027 (1996))，分别合成了 a ， |3-聚天冬氨酸、聚(Y _谷氨酸)和聚谷氨酸3/聚赖氨酸化学交联型水凝胶，并以模型药物研究了聚氨基酸水凝胶的释药性能，但该类化 学交联型聚氨基酸水凝胶在临床上应用受到限制。 综上所述，需要发展新型的适应于活性药物释放的可注射自组装物理水凝胶。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是解决现有可生物降解的水凝胶存在的由于降解速 度较快、降解过程易产生大量酸性物质而不利于活性药物活性的保持且释放性能不理想等 而导致其临床应用受限制的问题。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种三嵌段聚氨基酸及其注射用水凝胶， 采用不同种类聚氨基酸组成结构可控的两亲性三嵌段共聚物。此类嵌段共聚物，其水溶液 可在较低的浓度下，通过自组装形成高强度的物理水凝胶。 —种三嵌段聚氨基酸，为聚氨基酸b-聚氨基酸a_聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段 共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物； 其中，聚氨基酸13作为亲水性链段，其摩尔百分含量为65% 95% ; 聚氨基酸a作为疏水性链段，其摩尔百分含量为5% 35%。 作为优选 所述的聚氨基酸b选自聚赖氨酸或者聚谷氨酸。 所述的聚氨基酸a选自聚亮氨酸或者聚缬氨酸。 聚赖氨酸和聚谷氨酸是一种在中性条件下具有良好可控性的聚电解质，并具有良 好的水溶性，以其为亲水性链段有利于三嵌段共聚物分子之间形成水溶性的网状结构。而 聚亮氨酸的a-螺旋和聚缬氨酸的P-折叠等二级结构，可使以它们作为疏水性链段的 共聚氨基酸在低浓度时形成凝胶，因此，所述的三嵌段聚氨基酸优选为聚赖氨酸_聚亮氨 酸_聚赖氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚赖氨酸_聚缬氨酸_聚赖氨酸的聚氨基酸三嵌 段共聚物、聚谷氨酸_聚亮氨酸_聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚谷氨酸_聚缬氨 酸_聚谷氨酸的聚氨基酸三嵌段共聚物、聚亮氨酸_聚谷氨酸_聚亮氨酸、聚亮氨酸_聚赖 氨酸_聚亮氨酸、聚缬氨酸_聚谷氨酸_聚缬氨酸或者聚缬氨酸_聚赖氨酸_聚缬氨酸。 所述的三嵌段聚氨基酸的制备方法，包括步骤 将聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体与催化剂混合构成反应体系，经液氮冷却后 抽真空，在氮气氛围中于20°C IO(TC聚合反应lh 48h，再加入聚氨基酸a单体或聚氨基 酸b单体继续聚合反应lh 48h，然后加入聚氨基酸b单体或聚氨基酸a单体继续聚合反 应lh 48h，反应产物经沉淀处理后过滤，干燥后得到聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸 b的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚 物； 所述的催化剂为过渡金属螯合物，一般使用镍系螯合物或钴系螯合物，优选四 (三甲基膦)合钴(Co(PMe^)，其中Me为甲基，催化剂在反应体系中的摩尔百分浓度为 0. 25% 2. 0%，优选为0. 5% 1. 0%。 所述的聚合反应温度优选为20°C 60°C ，每次的聚合反应时间优选为4h 36h，进一步优选聚合反应温度为20°C 4(TC，每次的聚合反应时间为8h 24h。 所述的聚氨基酸b单体优选N-羧基-L-赖氨酸_环内酸酐或者N-羧基-L-谷氨酸-环内酸酐。 所述的聚氨基酸a单体优选N-羧基-L-亮氨酸_环内酸酐或者N_羧基_L_缬氨 酸-环内酸酐。 所述的单体的用量可根据实际需要的聚合物而定，作为优选，制备聚氨基酸b-聚 氨基酸a_聚氨基酸b的聚氨基酸三嵌段共聚物时，聚氨基酸b单体、聚氨基酸a单体与聚 氨基酸b单体的摩尔比为32. 5 47. 5 : 5 35 : 32. 5 47. 5，制备聚氨基酸a_聚氨基 酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌段共聚物时，聚氨基酸a单体、聚氨基酸b单体与聚氨基 酸a单体的摩尔比为2. 5 17. 5 : 65 95 : 2. 5 17. 5。 上述制备方法中，所述的沉淀处理一般包括将反应产物用N， N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶解，然后在大量乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂。 本专利技术的三嵌段聚氨基酸的水溶液只有在合适的浓度下才本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三嵌段聚氨基酸，其特征在于，所述的三嵌段聚氨基酸为聚氨基酸ｂ－聚氨基酸ａ－聚氨基酸ｂ的聚氨基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸ａ－聚氨基酸ｂ－聚氨基酸ａ的聚氨基酸三嵌段共聚物；　　其中，聚氨基酸ｂ作为亲水性链段，其摩尔百分含量为６５％～９５％；聚氨基酸ａ作为疏水性链段，其摩尔百分含量为５％～３５％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋志强，史佳鑫，黎俊，周坚，江盛鸿，鲁力，顾群，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]