本发明专利技术属于癌症预防及治疗相关领域，具体涉及化合物GSK2643943A在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用。本发明专利技术发现化合物GSK2643943A可有效降低胰腺癌前病变动物模型中肿瘤的级别和面积，即抑制胰腺癌前病变进展，且GSK2643943A可有效抑制胰腺癌类器官及胰腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长，在人源化水平发现其对胰腺癌有着较强生物治疗作用。发现其对胰腺癌有着较强生物治疗作用。发现其对胰腺癌有着较强生物治疗作用。
【技术实现步骤摘要】
化合物GSK2643943A在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用
专利
[0001]本专利技术属于癌症预防及治疗相关领域，具体涉及化合物GSK2643943A在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用。
[0002]专利技术背景
[0003]胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率逐年上涨，疾病负荷逐年加重，预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，且治疗选择极为有限，5年生存率仅为10.0％左右。因此，开发原创性预防及治疗新策略的开发对于有效改善胰腺癌患者的预后至关重要。
[0004]慢性胰腺炎是胰腺癌发生的主要危险因素，其往往伴随着胰腺的纤维化。胰腺癌亦以致密的基质为特点，这是目前胰腺癌治疗失败的主要原因。胰腺癌微环境中大量活化的成纤维细胞可分泌大量胶原，致密的基质可阻碍药物的渗透和输送从而降低药物疗效，同时还可形成物理屏障，限制免疫细胞的进入从而抑制机体免疫反应。。
[0005]本专利技术意外发现，化合物GSK2643943A可有效降低胰腺癌前病变动物模型中肿瘤的级别和面积，即抑制胰腺癌前病变进展，且GSK2643943A可有效抑制胰腺癌类器官及胰腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长，在人源化水平发现其对胰腺癌有着较强治疗作用。
技术实现思路
[0006]针对上述技术问题，本专利技术意外发现小分子化合物GSK2643943A可通过抑制恶性转变胰腺细胞中转录因子YAP/TAZ表达进而抑制胰腺成纤维细胞活化，减少胶原分泌；最重要的是，本专利技术发现GSK2643943A可有效降低胰腺癌前病变动物模型中肿瘤的级别和面积，即抑制胰腺癌前病变进展，且GSK2643943A可有效抑制胰腺癌类器官及胰腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长，在人源化水平发现其对胰腺癌有着较强治疗作用。具体包括以下内容：
[0007]第一方面，本专利技术提供了化合物GSK2643943A在制备预防胰腺癌药物中的应用，所述化合物GSK2643943A的结构式如下式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]优选地，所述化合物GSK2643943A加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
[0010]优选地，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
[0011]第二方面，本专利技术提供了化合物GSK2643943A在制备治疗胰腺癌药物中的应用，所
述化合物GSK2643943A的结构式如下式(Ⅰ)所示：
[0012][0013]优选地，所述化合物GSK2643943A加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
[0014]优选地，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
[0015]本专利技术的有益效果是：本专利技术意外发现：GSK2643943A可有效降低胰腺癌前病变动物模型中肿瘤的级别和面积，即抑制胰腺癌前病变进展，且化合物GSK2643943A可有效抑制胰腺癌类器官及胰腺癌异种移植小鼠肿瘤的生长，在人源化水平发现其对胰腺癌有着较强治疗作用。
附图说明
[0016]图1GSK2643943A可抑制炎性胰腺类器官中转录因子YAP/TAZ的表达；
[0017]图2胰腺炎癌转化小鼠模型经GSK2643943A治疗后胰腺癌发生进程的变化；
[0018]图3胰腺癌类器官模型经GSK2643943A治疗后类器官生长的变化；
[0019]图4胰腺癌异种移植小鼠模型经GSK2643943A治疗后肿瘤生长体积的变化。
具体实施方式
[0020]下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于举例说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0021]实施例1GSK2643943A对炎性胰腺类器官中转录因子YAP/TAZ表达的影响
[0022]1.将KRAS
G12D
、Pdx1
‑
Cre两种单基因鼠进行杂交繁育得到胰腺癌自发成瘤模式鼠(KC)，待KC鼠生长至8周龄时给予雨蛙素(100μg/kg/week，持续6周，每周2天，每天6次)腹腔注射，构建胰腺炎癌转化小鼠模型；
[0023]2.待胰腺炎癌转化小鼠生长至8月龄时取其胰腺组织，经PBS清洗后剪碎，加入1mg/mL胶原酶XI消化裂解30min，使用细胞筛过滤消化产物得到细胞悬液；离心后弃上清，获得炎性胰腺干细胞，将炎性胰腺干细胞与基质胶混合均匀后种于细胞培养板，加入生长培养基进行培养得到鼠源炎性胰腺类器官；
[0024]3.手术室获取新鲜炎性胰腺组织，经PBS清洗后剪碎，加入1mg/mL胶原酶XI消化裂解60min，使用细胞筛过滤消化产物得到细胞悬液；离心后弃上清，获得炎性胰腺干细胞，将炎性胰腺干细胞与基质胶混合均匀后种于细胞培养板，加入生长培养基进行培养得到人源
炎性胰腺类器官；
[0025]4.分别将P3代的人源及鼠源炎性胰腺类器官种植于细胞培养板，待其生长为环状结构时开始干预，干预后对其进行裂解提取总蛋白，免疫印迹法检测总蛋白中YAP及TAZ的含量。
[0026]5.实验分组如下：
[0027](1)鼠源对照组：溶媒(DMSO)干预；
[0028](2)鼠源GSK组：将GSK2643943A溶于DMSO中，以3μM的浓度进行干预；
[0029](3)人源对照组：溶媒(DMSO)干预；
[0030](4)人源GSK组：将GSK2643943A溶于DMSO中，以3μM的浓度进行干预。
[0031]结果如图1所示，表明GSK2643943A可抑制鼠源及人源炎性胰腺类器官中转录因子YAP/TAZ的表达。
[0032]实施例2GSK2643943A对胰腺炎癌转化小鼠肿瘤发生进程的影响
[0033]1.将KRAS
G12D
、Pdx1
‑
Cre两种单基因鼠进行杂交繁育得到胰腺癌自发成瘤模式鼠(KC)，待KC鼠生长至8周龄时给予雨蛙素(100μg/kg/week，持续6周，每周2天，每天6次)腹腔注射，构建胰腺炎癌转化小鼠模型；
[0034]2.待小鼠生长至6月龄时开始给药；
[0035]3.给药方案及组别：
[0036]对照组：溶媒(DMSO)腹腔注射；
[0037]GSK组：GSK2643943A腹腔注射，2.2mg/kg/d。
[0038]4.待小鼠生长至8月龄时处死小鼠，收集胰腺组织进行固定染色，评估胰腺癌发生所处阶段。
[0039]结果如图2所示，相较于对照组，GSK2643943A治疗组癌前病变面积明显减少，癌前病变等级明显降低，YAP/TAZ的表达及成纤维细胞的活化受到明显抑制。
[0040]实施例3GSK264本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.化合物GSK2643943A在制备预防胰腺癌药物中的应用，所述化合物GSK2643943A的结构式如下式(Ⅰ)所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物GSK2643943A加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。4.化...
【专利技术属性】
技术研发人员：焦作义，蒋祥彦，王涛，赵斌，李志刚，俞泽元，周辉年，
申请(专利权)人：兰州大学第二医院，
类型：发明
国别省市：
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