包含雷帕霉素或其衍生物的脂质体及其在治疗中的使用制造技术

本揭示关于一种包含雷帕霉素及其衍生物的基于脂质的调配物，以及关于利用所述调配物对诸如癌症、免疫相关疾病等疾病或病况进行治疗。疗。疗。

【技术实现步骤摘要】
包含雷帕霉素或其衍生物的脂质体及其在治疗中的使用


[0001]本揭示关于一种包含雷帕霉素及其衍生物的基于脂质的调配物及其应用。

技术介绍

[0002]哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)是于人体内由mTOR基因编码的激酶。mTOR整合来自上游路径的输入物，且mTOR路径是哺乳动物代谢及生理的重要调节物，对组织的功能具有重要作用。举例而言，mTOR信号传导可以导致与代谢、免疫功能、大脑功能相关的疾病，老化甚至癌症。对mTOR的调节主要是抑制，可以改善或治疗所述等疾病及病况。第一种已知的mTOR抑制剂是雷帕霉素，mTOR的名称来源于此：
[0003][0004]雷帕霉素，M.W.：914.17g/mol。
[0005]雷帕霉素的临床应用包括用作免疫抑制剂、结节性硬化症、冠状动脉涂药支架等。雷帕霉素作为BCS II类药物，亦即具有低水溶性(2.6μg/mL)及高渗透性，仅表现出14％至18％的生物可用率，因而将其排除在作为抗癌药物的临床研发之外。克服雷帕霉素的低溶解性的解决方案是研发其类似物或衍生物，即“rapalog”。rapalog的实例包括依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)等。虽然依维莫司以锭剂形式可以表现出约20％的生物可用率且替西罗莫司藉由静脉输液可以表现出甚至高达100％的生物可用率，但口服rapalog的生物可用率很低，且注射型rapalog由于赋形剂原因具有高过敏性。因此，仍然没有生物可用率高、疗效好且毒性低的雷帕霉素或rapalog调配物可用于临床。/>
技术实现思路

[0006]本揭示部分基于研发一种对雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐具有特异性的脂质体，其在冷冻干燥及水合作用之前或之后具有良好的稳定性，具有优良的肿瘤抑制能力及减小的雷帕霉素或其类似物的毒性。
[0007]本揭示提供一种脂质体，其包含封装雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的脂质成分。
[0008]其中：
[0009]所述脂质成分是选自由以下组成的群：胆固醇、磷脂酰胆碱(PC)、L
‑
α
‑
磷脂酰胆碱(EggPC)、1,2
‑
二癸酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DDPC)、1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙
醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、1,2
‑
棕榈酰基
‑
磷脂酸(DPPA)、1,2
‑
二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、棕榈酰基
‑
肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)、棕榈酰基
‑
油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)或PEG及其组合；
[0010]所述雷帕霉素类似物能够抑制哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)；
[0011]以脂质体总量的干重计，所述脂质成分的量在约30％(w/w)至95％(w/w)的范围内；并且以脂质体总量的干重计，雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的量在约5％(w/w)至30％(w/w)的范围内。
[0012]在一个实施例中，所述脂质体是聚(乙二醇)(PEG)改性脂质体。
[0013]在一些实施例中，所述雷帕霉素的类似物是选自由以下组成的群：依维莫司、替西罗莫司、他克莫司(tacrolimus)、前雷帕霉素(prerapamycin)、佐他莫司(zotarolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、7
‑
表
‑
雷帕霉素、7
‑
硫基甲基
‑
雷帕霉素、7
‑
表
‑
三甲氧基苯基
‑
雷帕霉素、7
‑
表
‑
硫基甲基
‑
雷帕霉素、7
‑
去甲氧基
‑
雷帕霉素、32
‑
去甲氧基
‑
雷帕霉素、2
‑
去甲基
‑
雷帕霉素及42
‑
O
‑
(2
‑
羟基)乙基雷帕霉素、雷帕霉素肟、雷帕霉素胺基酯、雷帕霉素二醛、雷帕霉素29
‑
烯醇、O
‑
烷基化雷帕霉素衍生物、水溶性雷帕霉素酯、烷基化雷帕霉素衍生物、雷帕霉素甲脒基胺基甲酸酯、雷帕霉素生物素酯、雷帕霉素胺基甲酸酯、雷帕霉素羟基酯、雷帕霉素42
‑
磺酸酯、42
‑
(N
‑
烷氧羰基)胺基磺酸酯、雷帕霉素氧杂环庚烷异构体、咪唑啶基雷帕霉素衍生物、雷帕霉素烷氧基酯、雷帕霉素吡唑、雷帕霉素酰基衍生物、雷帕霉素酰胺酯、雷帕霉素氟化酯、雷帕霉素缩醛、氧代雷帕霉素及雷帕霉素硅醚。
[0014]在一些实施例中，以脂质体总量的干重计，雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的量在约5％(w/w)至25％(w/w)、约5％(w/w)至20％(w/w)、约10％(w/w)至30％(w/w)、约10％(w/w)至25％(w/w)、约10％(w/w)至20％(w/w)、约15％(w/w)至30％(w/w)、约15％(w/w)至25％(w/w)或约15％(w/w)至20％(w/w)的范围内。在一些其他实施例中，以脂质体总量的干重计，雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的量为约10％(w/w)、约12％(w/w)、约14％(w/w)、约15％(w/w)、约16％(w/w)、约17％(w/w)、约18％(w/w)、约5％(w/w)至20％(w/w)、约10％(w/w)至20％(w/w)、约15％(w/w)至25％(w/w)或约15％(w/w)至20％(w/w)。
[0015]在一些实施例中，所述脂质成分是DOPE、DDPC、胆固醇、DSPE、EggPC、HSPC、DPPC、DMPC、DSPC、PC，DPPC、DDPC、胆固醇及DSPE(或DSPE
‑
PEG)的组合，DOPE、DDPC、胆固醇及DSPE(或DSPE
‑
PEG)的组合，HSPC及DDPC的组合，DSPC及DDPC的组合，DOPE及HSPC的组合或DOPE及DSPC的组合。在一些其他实施例中，以脂质体总量的干重计，所述脂质成分为约65％(w/w)至约95％(w/w)或70％(w/w)至约90％(w/w)的DOPE、DDPC、胆固醇、DSPE、EggPC、HSPC、DMPC、DP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脂质体，包含封装雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的脂质成分，其中：所述脂质成分是选自由以下组成的群：胆固醇、磷脂酰胆碱(PC)、L
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α
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磷脂酰胆碱(EggPC)、1,2
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二癸酰基
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sn
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甘油
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磷酸胆碱(DDPC)、1,2
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二硬脂酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、1,2
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棕榈酰基
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磷脂酸(DPPA)、1,2
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二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、棕榈酰基
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肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)、棕榈酰基
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油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)或PEG及其组合；所述雷帕霉素类似物能够抑制哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)；以脂质体总量的干重计，所述脂质成分的量在约30％(w/w)至95％(w/w)的范围内；并且以脂质体总量的干重计，雷帕霉素或其类似物或雷帕霉素或其类似物的前药或盐的量在约5％(w/w)至30％(w/w)的范围内。2.如权利要求1所述的脂质体，其中所述脂质体是聚(乙二醇)(PEG)改性脂质体。3.如权利要求1所述的脂质体，其中所述雷帕霉素的类似物是选自由以下组成的群：依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temserolimus)、他克莫司(tacrolimus)、前雷帕霉素(prerapamycin)、佐他莫司(zotarolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、7
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雷帕霉素、7
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硫基甲基
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雷帕霉素、7
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三甲氧基苯基
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雷帕霉素、7
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表
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硫基甲基
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雷帕霉素、7
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去甲氧基
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雷帕霉素、32
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去甲氧基
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雷帕霉素、2
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去甲基
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雷帕霉素及42
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O
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(2
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羟基)乙基雷帕霉素、雷帕霉素肟、雷帕霉素胺基酯、雷帕霉素二醛、雷帕霉素29
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烯醇、O
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烷基化雷帕霉素衍生物、水溶性雷帕霉素酯、烷基化雷帕霉素衍生物、雷帕霉素甲脒基胺基甲酸酯、雷帕霉素生物素酯、雷帕霉素胺基甲酸酯、雷帕霉素...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾姿颖，
申请(专利权)人：华蔚生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：