抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌的（±）－ｍａｒｉｎｏｐｙｒｒｏｌｅＡ及其合成衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如化学结构式１所示的天然产物（±）－ｍａｒｉｎｏｐｙｒｒｏｌｅ？Ａ合成衍生物对甲氧西林敏感金葡球菌（ＭＳＳＡ）、耐甲氧西林金葡球菌（ＭＲＳＡ）、耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）、苯唑西林异质耐药金葡球菌（ＯＲＳＡ）和表皮葡萄球菌（ＭＲＳＥ）等革兰氏阳性菌的抑制活性。此外，本发明专利技术还涉及（±）－ｍａｒｉｎｏｐｙｒｒｏｌｅ？Ａ及其衍生物的制备方法。本发明专利技术所述制备方法具有合成路线短、经济高效的优点。体外抗菌研究表明，新合成的（±）－ｍａｒｉｎｏｐｙｒｒｏｌ？Ａ的衍生物对甲氧西林敏感金葡球菌（ＭＳＳＡ）、耐甲氧西林金葡球菌（ＭＲＳＡ）、耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）、苯唑西林异质耐药金葡球菌（ＯＲＳＡ）和表皮葡萄球菌（ＭＲＳＥ）等革兰氏阳性菌具有优良的抗菌活性，它们具有潜在的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等革兰氏阳性菌感染的天然产物(士)-marinopyrrole A 的合成衍生物。此外，本专利技术还涉及marinopyrrole A及其新的合成衍生物的制备方法。
技术介绍
抗生素耐药性的产生和治疗是困扰医学界多年的难题，其中由耐甲氧西林金 黄葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)导至文的耐药性 更是近年来的医学难题之一。耐甲氧西林金黄葡萄球菌是由金黄葡萄球菌变种而来的 一种独特菌株，可引起人类表皮、软组织、黏膜、骨和关节等多种组织器官的严重感染， 能抵抗包括甲氧西林及含e-内酰胺结构的头孢抗生素。该病菌感染主要来源于医院 (Hospital-associated MRSA， HA-MRSA)，于1961年在英国被首次发现后，即以惊人的速 度在世界范围内蔓延，每年至少有十万人因感染MRSA而住院治疗，成为全世界医院内感染 的主要病原菌。而在医院环境中，MRSA往往能抵御消毒剂的杀伤，造成患者创口感染，严 重时甚至致人死亡；同时，由于近年来广谱高效抗生素在临床的大量使用，MRSA的耐药性 明显增高，使得MRSA的治疗更显困难，因此该病菌在医院内又被称作"超级病菌"。目前， MRSA感染已超过AIDS、结核和病毒性肝炎成为患者首位致死原因，近年来还出现了社区型 MRSA (Community-associated MRSA， CA-MRSA)和耐万古霉素(VRE)的相关报道，严重威胁 公共卫生安全。 鉴于耐甲氧西林金黄葡萄球菌对患者健康造成的巨大危害，寻找对其具有高效抑 制活性的药物一直是医疗卫生和药物化学领域的研究热点之一。近年来，科学家们对MRSA 的耐药机制进行了大量的研究，并发现了一些具有临床应用价值的新化合物，根据不同的 抗菌机理，目前治疗MRSA感染的药物主要可分为以下几大类(Malina， S. I. ;Andres， R.; Hartmut， L. Curr. Opin. Crit. Care 2005， 11,481):( — )、糖肽类抗生素。糖肽类抗生素 是目前治疗MRSA感染的主要药物，其代表药物有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素 (norvancomycin)、替考拉宁(teicoplanin) 、 telavanciru oritavancin禾口 dalbavancin。该类抗生素能与病菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸高亲和力结合，阻断病菌细胞 壁的主要成分高分子肽聚糖骨架的形成，从而抑制病菌细胞壁的合成，杀灭病菌。其中telavancin除能抑制细胞壁的合成外，还能破坏病菌细胞膜，从而降低细菌耐药性的产生 (Projan， S.J. ;Bradford， P. A. Curr. Opin. Microbiol. 2007， 10， 441) ;(二)、噁唑烷酮类 抗生素，该类抗生素的主要代表药物是利奈唑胺(linezolid)。与其他抗生素通常作用于 蛋白质合成的最后阶段不同，利奈唑胺主要抑制病菌蛋白质合成的第一阶段，该药物能选 择性与病菌核糖体结合，扰乱mRNA的转录，从而抑制病菌蛋白质的合成，阻止病菌的生长 和增殖。该药物也是首个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗生素(Prasad, J. V. N. V. Curr. Opin. Microbiol. 2007， 10， 454);(三)、P _内酰胺类抗生素，该类抗生素是目 研究最多的一类抗MRSA感染药物，其代表药物包括ceftobiprole、 ceftaroline等。研究表明， 青霉素结合蛋白2a(PBP2a)是一种特定的MRSA结合蛋白，该蛋白决定了金葡菌株的耐甲 氧西林能力。通常情况下，PBP2a与P-内酰胺抗菌素结合能力很低，使得MRSA对大多 数的P -内酰胺抗菌素耐药，而ceftobiprole和ceftaroline则能高亲和力地与金黄色 葡萄球菌的青霉素结合蛋白(PBP2a)结合，阻止其细胞中肽聚糖的交联，从而抑制细菌细 胞壁的合成(Kontou， P. ;Kuti， J丄；Nicolau， D. P. Fo丽lary， 2008， 43， 66 ;Murthy B.; Schmitt-Hoffma皿A. Clin. Pharmacokinet 2008,47,21 ;Jones， M. E. Clin. Microbiol. Infec. 2007，13(Suppl 2) ，17 ;Kanafani Z. A. ;Corey，G. R. Future Microbiol. 2009，4，25 ; Zhanel， G.G.et al. Drugs, 2009， 69， 809);(四)、脂肽类抗生素，其代表药物是达托霉素 (d即tomycin)。达托霉素通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的 生物合成，改变细胞质膜的性质；同时，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而 达到杀菌的目的。达托霉素独特的作用机制使得细菌对其产生耐药性的可能性大大减低 (Raja， A. 山aBonte， J. 山ebbos， J. ;Kirkpatrick， P. ， Nature Rev. Drug Discov. 2003， 2， 943);(五)、甘氨酰四环素类，其代表药物是替加环素(tigecycline)。该药物通过与细菌 30S核糖体结合，阻止tRNA的进入，干扰氨基酸肽链的形成，进而阻断病菌蛋白质的合成， 限制病菌的生长；(六)、复方制剂。达福普丁 (dalfopristin)和奎奴普丁 (qui皿pristin) 均作用于病菌的核糖体，分别抑制蛋白质合成的早期阶段和后期阶段，两种联合应用时能 表现出良好的协同作用，从而有效地抗MRSA感染。 如上所述，虽然目前各大制药公司陆续开发出一些治疗MRSA感染的新型药物，但 迄今为止，已在临床使用多年的糖肽类抗生素代表药物万古霉素仍然是治疗MRSA感染的 一线治疗药物。近年来，随着耐万古霉素MRSA个案的出现和各种药物毒副作用的逐渐显 现，寻找新的具有抗MRSA活性的化合物已成为药物化学研究的热点之一。 对活性天然产物进行结构改造是发现新药的重要途径之一。Fenical等人2008 年从海洋链霉菌(marine Str印tomyces sp.)中提取的双吡咯化合物marinopyrrole A 和marinopyrrole B为结构新颖的具有双吡咯结构的天然产物。活性筛选发现，上述 两种新化合物具有与万古霉素 一 致的抗MRSA活性(对MRSA : (-) -marinopyrrole A， (+)—marinopyrrole A禾口 (一) 一marinopyrrole B的MIC9。分另U为0. 61 u M， 0. 31 u M禾口 1. lyM;万古霉素的MIC恥为0. 14-0. 27iiM)，是具有良好药物开发前景的明星分子 (William Fenical et al. Organic Lett. 2008， 10，629)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如通式１所示的具有抗革兰氏阳性菌感染活性的化合物：　　＊＊＊　１　　其特征在于，Ａｒ基团的２－位取代基Ｒ为氢、氟、羟基、甲氧基、三氟甲基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］在苯环的３－位，４－位，５－位，各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、烷氧基、氰基、叠氮、胺基、磺酸基及其酰胺、羧酸及其酰胺、含不同取代基的砜、含氮和硫的五、六元环杂环、及其可药用的有机盐和无机盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，宋颢，程春伟，邓祥林，王晓琳，
申请(专利权)人：四川大学，重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]