卤代查尔酮衍生物、其制法及药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，公开了一类卤代查尔酮衍生物、其制法及药物组合物与用途。具体涉及一类如通式(I)所示的卤代查尔酮衍生物及其医学上可接受的盐，及该类化合物单体或药用组合物在制备炎症和/或炎症免疫相关疾病治疗药物中的应用。物中的应用。物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
卤代查尔酮衍生物、其制法及药物组合物与用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及到一类卤代查尔酮衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症和/或炎症免疫相关疾病的临床治疗中的应用。

技术介绍

[0002]炎症是人类疾病的病症基础，与疾病的众多病变互为因果，为疾病病理过程的关键环节。然而，当前抗炎药物，如皮质激素类和非甾体类抗炎药，临床应用中仍存在较多的问题，如易引起消化道不适、出血，增加心脏病或全身凝血障碍性疾病发生等不良反应风险。因此，寻找更为安全有效的抗炎药物仍是当前抗炎药物研究与开发的重要任务。
[0003]查耳酮是一类具有多种生物活性的重要天然产物。从生源上看，该类化合物由芳香醛酮发生交叉羟醛缩合产生。查尔酮类化合物显示有多种多样的药理活性。文献报道其具有抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗菌、抗炎、抗氧化、清除自由基、抗胃溃疡、抑制磷酸二酯酶以及抗脱发、促进毛发再生等多种生物活性。文献报道，富含查尔酮的植物长期用于多种疾病的治疗中。从不同植物中分离发现的不同结构的查尔酮类化合物已被用于癌症、病毒和心血管相关疾病的治疗中。例如，甘草在中国被用于治疗胃和十二指肠溃疡、支气管哮喘、食物中毒和药物中毒，以及湿疹和荨麻疹等皮肤病。生长于南太平洋地区且富含查尔酮的植物卡瓦胡椒(Piper Thystium)，具有显著的抗炎、抗氧化和肝保护作用，可用于多种疾病的治疗。东南亚地区常用的食品香料圆形肉豆蔻(Boesenbergia Rotunda)是一种多用途的民间药物。Lophira alata是一种生长在非洲热带雨林中的富含查尔酮二聚体的药用植物，用于治疗牙痛、肝脏感染、女性不育、发烧和其他疾病。从有机合成的角度分析，查尔酮的α，β烯酮结构是软亲电试剂，更倾向于和巯基化合物这类软亲核试剂发生相互作用，而不是和核酸中的硬亲核试剂如氨基、羟基反应而导致突变或癌症，因而具有较高的安全性。因此，对活性查尔酮类化合物进行深入的活性和构效关系研究，对开发和利用该类化合物具有重要意义。
[0004]卤代查尔酮衍生物是我们在长期对多酚类化合物进行合成及构效关系研究中发现的一类新结构类型的活性化合物，为天然产物查尔酮的类似物。本专利对该类化合物进行了系统的结构改造和炎症因子NO抑制活性筛选实验，结果显示，卤素取代极大地提高了该类化合物的活性，所得化合物抗炎活性显著，具有显著的研究开发价值。本专利技术对深入开发利用该类化合物有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是，提供一类新结构的卤代查尔酮衍生物及其制法、药物组合物与用途。
[0006]本专利技术技术方案的第一方面是提供一种如通式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)，(IID)、(IIDa)、(IIDb)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)，(IIID)、(IIIDa)及(IIIDb)所示的
新结构卤代查尔酮衍生物。
[0007]本专利技术技术方案的第二方面是提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)，(IID)、(IIDa)、(IIDb)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)，(IIID)、(IIIDa)及(IIIDb)所示的卤代查尔酮衍生物、或其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。
[0008]本专利技术技术方案的第三方面是提供如通式(I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)，(IID)、(IIDa)、(IIDb)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)，(IIID)、(IIIDa)及(IIIDb)所示的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎症免疫相关疾病的药物中的应用。
[0009]本专利技术技术方案的第四方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。
[0010]所述的各种炎症免疫疾病包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。本专利技术所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。
[0011]具体而言，本专利技术涉及如通式(I)所示的卤代查尔酮衍生物，或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中，X选自F、Cl、Br、I；
[0014]R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；
[0015]R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；
[0016]MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
‑
D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。
[0017]根据本专利技术，优选的通式(I)所示的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，其
特征在于，所述化合物如通式(II)所示：
[0018][0019]其中，R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；
[0020]R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式(I)所示的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X选自F、Cl、Br、I；R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
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D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。2.根据权利要求1的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示：其中，R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
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D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。3.根据权利要求2的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IIA),(IIB)和(IIC)所示：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；R3、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
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D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。4.根据权利要求2的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IID)所示：其中，R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
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D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。5.根据权利要求4的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IIDa)和(IIDb)所示：
其中，R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C3‑6环烷基、环丙甲基、MOM、Glu、SO3H、PO3H2；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；R4、R5各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C1‑6的烷基、取代或未取代的C1‑6的烷氧基、取代或未取代的C1‑6的酰基、取代或未取代的C1‑6的酰氧基、取代或未取代的C1‑6的烷氧酰基、取代或未取代的C1‑6的不饱和烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C3‑6的环烷氧基、取代或未取代的C1‑6的烷硫基、环丙甲氧基、F、Cl、Br、I、Glu、MOMO、SO3H、PO3H2；所述取代选自单取代、二取代、三取代、四取代，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C1‑6的烷氧基、C3‑6的环烷基、F、Cl、Br、I；MOM表示甲氧基甲基；Glu表示β
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D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。6.根据权利要求1的卤代查尔酮衍生物或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚春所，林明宝，苏福宝，侯琦，杨庆云，张梓倩，陈英，文鑫祝，李艳秋，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：