用于调节炎性关节炎的免疫调节微粒制造技术

本文描述了用于治疗炎性关节炎病状的组合物和方法，当局部施用于患者的炎性关节炎影响的关节或所述关节炎影响的关节的引流淋巴结中时，所述组合物和方法是全身有效的，而不会引起泛发性免疫抑制。会引起泛发性免疫抑制。会引起泛发性免疫抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节炎性关节炎的免疫调节微粒
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年3月26日提交的美国临时申请序列号63/166,873的优先权，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]联邦资助
[0004]本专利技术是根据美国国立卫生研究院(the National Institutes of Health)授予的F31AR079921、T32AR064194、T32CA153915、P30AR073761、R03DE031009、P30CA23100和UL1TR001442以及美国国家科学基金会(the National Science Foundation)授予的ECCS
‑
2025752在政府支持下进行的。政府享有本专利技术中的某些权利。

技术介绍

[0005]炎性关节炎影响着全世界数百万人。这些病状会引起肿胀以及急性和慢性关节疼痛。炎性关节炎降低生活质量，并且是导致残疾的主要原因。炎性关节炎描述了局部和全身性地影响关节、关节周围的组织以及其它结缔组织的许多病状。类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎是炎性关节炎的最常见形式。所述疾病的其它形式包含骨关节炎、儿童关节炎、纤维肌痛、痛风和狼疮。
[0006]类风湿性关节炎(RA)是以关节的全身炎症为特征的自身免疫性炎性关节炎的形式。与RA相关的全身炎症还会引起对如皮肤、眼睛、肺、心脏和血管等其它组织和器官的损伤。RA影响的关节被免疫细胞浸润，包含产生促炎性介质的过度激活的致病性CD4+T细胞。例如，在中度至重度RA中，已经在外周血和滑膜中分离了具有针对多个软骨胞外基质表位的反应性的多克隆CD4+T细胞。这些过度激活的免疫细胞产生促炎性细胞因子，所述促炎性细胞因子导致关节的结构性损伤，从而引起疼痛、肿胀、骨侵蚀和关节畸形。
[0007]用于炎性关节炎的常规药物包含止痛药、类固醇和非类固醇抗炎药。引起泛发性免疫抑制的常规改善疾病的抗风湿药物(disease modifying anti
‑
rheumatic drug，DMARD)(如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶)也极大地改善了如RA等炎性关节炎的预后。如肿瘤坏死因子抑制剂(例如，依那西普(etanercept))、白介素
‑
6抑制剂(例如，托珠单抗(tocilizumab))和白介素
‑
1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素(anakinra))以及janus激酶抑制剂(例如，托法替尼(tofacitinib))等生物DMARD靶向炎症的特异性介质，包含促炎性细胞因子及其受体。然而，所有上述药物通过非特异性免疫抑制起作用，并且增加机会性和严重感染、癌症的风险，并且降低对疫苗的有效性。尿路感染和上呼吸道感染是免疫抑制药物的常见副作用。免疫破坏引起的更严重影响可以包含肺炎、蜂窝组织炎、憩室炎和急性肾盂肾炎。当前的DMARD也未能在超过30％的患者中诱导RA缓解。因此，需要可以调节免疫系统以减轻炎性关节炎症状和组织损伤，同时具有最小至无效的泛发性免疫抑制的药剂。

技术实现思路

[0008]本文描述了可用于通过免疫调节治疗炎性关节炎的组合物和方法，所述组合物和方法是全身有效的，而不会引起泛发性免疫抑制。所述组合物和方法包含使用包括免疫调
节剂的生物可降解微粒(MP)，所述生物可降解微粒通过关节内注射直接递送到炎性关节炎影响的关节或相关的引流淋巴结、局部皮下组织或所述炎性关节炎影响的关节的关节囊中。MP提供了包封或结合于MP的免疫调节剂的持续或延长的局部释放，持续足以减少所述炎性关节炎影响的关节和未直接治疗的至少一个其它炎性关节炎影响的关节中的炎症或结构性关节损伤的时间。
[0009]炎性关节炎影响的关节，如在RA影响的关节中，被免疫细胞浸润，包含产生促炎性介质的过度激活的致病性CD4+T细胞。例如，在中度至重度RA中，已经在外周血和滑膜中分离了具有针对多个软骨胞外基质表位的反应性的多克隆CD4+T细胞。关节浸润性CD4+T细胞包括促炎性致病性T辅助细胞(Th)和表达FoxP3的疾病保护性T细胞，称为调节性T细胞(T
reg
)。T
reg
细胞通常抑制炎性T细胞。然而，响应于致病性炎症，T
reg
细胞可能丧失免疫调节功能并转化为产生促炎性细胞因子，如白介素(IL)
‑
17的“exT
reg
细胞”表型。T
reg
细胞与自身反应性促炎性CD4+T细胞亚群(包含视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγ)t表达性Th17细胞)之间的数值失衡以及由于在慢性发炎关节和引流淋巴结中存在exT
reg
细胞而引起的T
reg
细胞功能受损，是RA的发病机理的主要因素。
[0010]在Sakaguchi(SKG)小鼠模型中很好地模拟了与人RA类似的RA疾病过程。SKG小鼠出现自发性Th17依赖性关节炎。关节炎的发作可以通过真菌组分注射来加速。SKG小鼠关节炎表现出与人RA类似的关节对称性累及、类风湿因子阳性、抗瓜氨酸化肽抗体、包含IL
‑
6、IL
‑
1和肿瘤坏死因子(TNF)在内的关键RA细胞因子升高、软骨和骨破坏以及骨密度降低。RA的SKG小鼠模型模拟了在患有RA的许多患者中描述的不足的T
reg
细胞功能和T
reg
细胞稳定性。SKG小鼠T
reg
细胞与SKG CD4+T细胞共转移到免疫缺陷重组激活基因2(Rag2
‑
KO)小鼠中抑制疾病发展。SKG T
reg
细胞还下调FoxP3并在关节炎关节和引流淋巴结中转化为致病性IL
‑
17+exT
reg
。
[0011]本文所述的组合物和方法提供了通过关节内(IA)注射递送到炎性关节炎影响的关节或其相关的引流淋巴结、局部皮下组织或关节囊中的免疫调节剂。通过这些途径递送的免疫调节剂诱导T
reg
细胞的局部扩增和稳定，并且在炎性关节炎影响的关节中产生抗炎性细胞因子。除了促进局部免疫调节之外，经扩增和稳定的T
reg
细胞和相关抗炎性细胞因子的再循环导致关节炎严重程度的全身改善，同时全身免疫抑制最小。包封在IA施用的MP中的免疫调节剂的局部释放刺激疾病保护性T
reg
细胞的局部扩增和稳定。由于这些疾病保护性T
reg
细胞以及致病性T细胞可以在整个免疫器官中全身性地再循环，因此经局部扩增和稳定的T
reg
细胞可以全身性地抑制关节特异性自身免疫，而不会抑制局部和全身性非关节特异性免疫应答。
[0012]因此，本文描述了包封免疫调节剂的MP，所述免疫调节剂诱导关节炎保护性T
reg
细胞的全身扩增和稳定，而没有全身免疫抑制。例如，诱导关节炎保护性T
reg
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患者的炎性关节炎的方法，所述方法包括：向所述患者的炎性关节炎影响的关节或所述关节炎影响的关节的引流淋巴结施用包括以下的组合物：调节性T细胞(T
reg
)诱导剂，所述调节性T
reg
诱导剂至少部分地包封在生物可降解微粒中，其中所述生物可降解微粒不包括TGF
‑
β。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述关节不因所述炎性关节炎而活跃性发炎。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者处于所述炎性关节炎的缓解期。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者处于所述炎性关节炎的症状前期。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解微粒包括生物可降解聚合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚合物是聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述T
reg
诱导剂在原初CD4+T细胞中诱导FOXP3表达。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述T
reg
诱导剂是视黄酸受体(RAR)激动剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述RAR激动剂是全反式视黄酸(ATRA)。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述T
reg
诱导剂在原初CD4+T细胞中诱导IL
‑
10表达。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括改善疾病的抗风湿药物(disease modifying anti
‑
rheumatic drug，DMARD)，其中所述DMARD包封在所述微粒内。12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述患者施用改善疾病的抗风湿药物(DMARD)。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述DMARD经口服、皮下或静脉内施用于所述患者。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述微粒包括约1重量％至约5重量％的ATRA。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解微粒的直径为大约5μm至大约20μm。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解微粒的直径为大约20μm至大约50μm。17.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述T
reg
诱导剂和所述DMARD的组合协同地减少所述炎性关节炎影响的关节中的炎症或骨损失。18.根据权利要求1所述的方法，其中当所述组合物通过关节内注射直接施用于所述患者的所述炎性关节炎影响的关节、所述炎性关节炎影响的关节的所述引流淋巴结、所述炎性关节炎影响的关节附近的皮下组织或所述炎性关节炎影响的关节的关节囊中的至少一者中时，所述组合物稳定所述炎性关节炎影响的关节和至少一个其它发炎关节内的T
reg
细胞群体。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物增强所述患者体内的抗炎性细胞因子的全身产生。20.根据权利要求1所述的方法，其中当所述组合物通过关节内注射直接施用于所述炎性关节炎影响的关节中或施用于与所述炎性关节炎影响的关节相关的所述引流淋巴结中时，所述组合物增加所述炎性关节炎影响的关节内的T
reg
细胞与功能失调的T
reg
细胞的比
率。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述功能失调的T
reg
细胞包括促炎性T
reg
表型T细胞。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述功能失调的T
reg
细胞包括Th17样exT
reg
表型T细胞。23.根据权利要求56所述的方法，其中所述功能失调的T
reg
细胞包括Th1样exT
reg
表型T细胞。24.根据权利要求9和14所述的方法，其中将大约2μg至大约20μg的所述组合物直接施用于所述炎性关节炎影响的关节或与所述炎性关节炎影响的关节相关的所述引流淋巴结中。25.根据权利要求9和14所述的方法，其中将大约2μg至大约200μg的所述组合物直接施用于所述炎性关节炎影响的关节或与所述炎性关节炎影响的关节相关的所述引流淋巴结中。26.根据权利要求9和14所述的方法，其中所施用的所述组合物的剂量足以稳定所述炎性关节炎影响的关节内的T
reg
细胞群体，并且不会引起所述患者的全身免疫抑制。27.根据权利要求9和14所述的方法，其中所施用的所述组合物的剂量足以增加所述炎性关节炎影响的关节内的T
reg
细胞与功能失调的T
reg
细胞的比率，并且不会引起所述患者的全身免疫抑制。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物降低所述患者的未直接施用所述组合物的至少一个其它炎性关节炎影响的关节中的炎症或骨损失的严重程度。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物不会引起所述患者的全身免疫抑制。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解微粒提供所述T
reg
诱导剂的持续释放或延长释放，持续足以减少所述患者的所述炎性关节炎影响的关节和未直接施用所述组合物的至少一个其它炎性关节炎影响的关节中的炎症或骨损失的时间。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物可降解微粒维持所述T
reg
诱导剂在所述患者的所述炎性关节炎影响的关节中的连续释放，持续至少21天。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物可降解微粒维持所述T
reg
诱导剂在所述患者的所述炎性关节炎影响的关节中的连续释放，持续大约三个月。33.根据权利要求1或30所述的方法，其中所述生物可降解微粒对巨噬细胞的吞噬作用具有抗性，或从所述生物可降解微粒直接施用到的所述炎性关节炎影响的关节或所述引流淋巴结中逃逸。34.根据权利要求1所述的方法，其中所述T
reg
诱导剂诱导原初T细胞分化为T
reg
细胞。35.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解微粒不具有吸附到所述微粒的表面上的TGF
‑
β。36.一种用于治疗患者的炎性关节炎病状的方法，所述方法包括：向所述患者的炎性关节炎影响的关节、所述炎性关节炎影响的关节的引流淋巴结、所述炎性关节炎影响的关节附近的皮下组织或所述炎性关节炎影响的关节的关节囊中的至少一者局部施用包括以下的组合物：免疫调节剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：