本发明专利技术涉及式（Ｉ）表示的（Ｅ）－Ｎ－（５－氯－８－羟基－２－苯乙烯喹啉基）苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。其中，Ｒ１、Ｒ２或Ｒ３表示－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ或－ＮＯ２，Ｒ１、Ｒ２或Ｒ３相同或不同；Ｒ４或Ｒ５表示－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＮＯ２或－ＯＣＨ３，Ｒ４或Ｒ５相同或不同。其制备方法是以５－氯－８－羟基－２－甲基喹啉与苯甲醛或取代苯甲醛为原料合成（Ｅ）－５－氯－８－羟基－２－苯乙烯基喹啉，该化合物与硝酸反应，得到中间体（Ｅ）－７－硝基－５－氯－８－羟基－２－苯乙烯基喹啉，再经还原得到（Ｅ）－７－胺基－５－氯－８－羟基－２－苯乙烯基喹啉，然后与苯磺酰氯反应，得到相应的（Ｅ）－Ｎ－（５－氯－８－羟基－２－苯乙烯喹啉基）苯磺酰胺类化合物。本发明专利技术化合物对ＨＩＶ－１整合酶具有抑制作用，可用于预防和治疗由ＨＩＶ引起的感染及其预防。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)感染所引起的艾滋病是目前人类所经历的最严重的疾病之一。自从1981年首例艾滋病病人被确诊以来，艾滋病在全球范围内迅速传播。根据联合国艾滋病规划署与世界卫生组织联合发布的最新统计数据，仅2007年，艾滋病就造成了 210万人死亡，并新增250万HIV感染者，目前全球艾滋病病毒携带者和艾滋病病人总数达3320万。所以，遏制艾滋病的发展已经到了刻不容缓的地步，成功与否将直接影响到我国的经济建设与和谐社会的建设。 在HIV病毒复制的过程中，存在着三种酶，即逆转录酶、整合酶和蛋白酶的作用。其中整合酶催化完成将自身的病毒基因组整合到宿主细胞的染色体中，具体包括以下五个阶段 Stage A :整合酶与金属离子以配位键相结合，为与病毒DNA的结合做好准备。 Stage B :整合酶配位的金属离子与病毒DNA的磷酸酯基团配位，催化使磷酸酯基发生水解反应以切断病毒DNA。 Stage C :携带病毒DNA进入细胞核内，并释放出病毒DNA片段。 Stage D :整合酶配位的金属离子与宿主DNA的磷酸酯基团配位，并催化磷酸酯基团发生酯的醇解反应，使病毒DNA片段与宿主DNA片段连接在一起。 Stage E :释放含有病毒DNA片段的DNA。然后通过宿主细胞的DNA复制过程制造新的病毒DNA。 由于HIV-1整合酶是HIV-l病毒复制中必不可少的酶，并且在人体内并没有发现相同功能的酶类似物存在，所以它可选择性对病毒DNA行使整合功能而不破坏其他健康细胞中酶的活性，从而降低了细胞毒性，因此HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成是抗艾滋病药物研究的一个重要方面。 D'Angelo等人(J. Med. Chem. ， 1998， 41， 2843—2857)报道了苯乙烯喹啉类化合物可以作为HIV-1整合酶抑制剂，王存新等人(Acta PharmacologicaSinica 2004,25，950-958)报道了苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的构效关系。Neamati等人(AntiviralChem. Chemother. 1997，8，485-495)也报道了芳香基磺酰胺类化合物依据结构的不同具有抗癌或抗艾滋病的特性。典型的苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂在结构上由苯乙烯和7-羟基8-喹啉酸两部分组成。通过对苯乙烯喹啉类化合物的构效关系的研究表明，水杨酸结构是必需的药效团，而其芳环结构也是必不可少，芳环上取代基的修饰可起辅助作用。现有的结构修饰大多在于次作用的芳环位置，而对于药效团水杨酸结构的修饰却没有进行研究。本专利技术将苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的羧基优化为磺酰胺，设计合成了一系列(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物，目前国内外尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。该类化合物是基于对HIV-1整合酶抑制活性而特别地显示出抗HIV-1作用。 本专利技术提供了式(I)表示的(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，R1、 R2或R3表示-H、 -OH、 _0CH3、 _C1、 _Br、 _F或_N02， R1、 R2、 R3相同或不同，优选R1、 R2或R3表示-OH ;R4或R5表示-H、 _CH3、 -Cl、 _F、 -Br、 _N02或_0CH3，优选R4或R5表示-N02或-0CH3， R4或R5相同或不同。 本专利技术化合物对HIV-1整合酶具有显著的抑制作用，可以以化合物或者以治疗艾滋病药物有效成分的形式治疗由HIV-1引起的感染以及用于预防、治疗和延缓AIDS的发病。 本专利技术所提供的(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤 (a)以式(II)表示的2-甲基-5-氯-8-羟基喹啉与以式(III)表示的取代苯甲醛在乙酸酐溶剂中反应，反应温度120-15(TC，反应时间15-70小时，得到式(IV)表示的化合物2-苯乙烯基-5-氯-8-乙酰氧基喹啉，<formula>formula see original document page 7</formula>(IV) 其中，R6、 R7或R8表示-H、 -OBn、 _0CH3、 _C1、 _Br、 _F或_冊2，优选R6、 R7或R8表 示-OBn， R6、 R7或R8相同或不同; (b)将式(IV)化合物在盐酸或吡啶溶剂中反应，反应温度50-12(TC，反应时间2-5小时，得到式(V)表示的2-苯乙烯基-5-氯-8-羟基喹啉，<formula>formula see original document page 7</formula>(v) 其中，R1 、 R2或R3同前所述； (c)将式(V)化合物与硝酸水溶液反应，反应温度为0-60°C，反应时间12-48小时，得到式(VI)表示的(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-硝基-8-羟基喹啉，<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，R1 、 R2或R3同前所述； (d)将式(VI)化合物与无机还原剂在甲醇水溶液或盐酸中反应，反应温度 0-6(TC，反应时间10-48小时，得到式(VII)表示的(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-胺基-8-羟基喹啉，所述无机还原剂为保险粉、铁粉、锌粉或氯化亚锡， (VII) 其中，R1 、 R2或R3同前所述； (e)将式(VII)化合物与式(VIII)表示的苯磺酰氯在有机溶剂和催化剂的存在下 反应，反应温度0-6(TC，反应时间l-12小时，得到本专利技术所述的式(I)化合物，所述有机溶 剂为吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、乙腈或甲苯，所述催化剂为N， N二甲胺基吡啶(DMAP)、吡啶或三乙胺， 其中，R4或R5同前所述。 上述步骤(a)中式(II)化合物与取代苯甲醛的物质的量比为1 : l-2，优选i : 1.1。上述步骤(b)中溶剂优选吡啶。上述步骤(d)中无机还原剂优选保险粉。上述步骤(d)中甲醇水溶液的体积比为甲醇水=i : i。上述步骤(e)中有机溶剂优选吡啶。上述步骤(e)中催化剂优选N，N二甲胺基吡啶。本专利技术合成方法的反应路线如下(vm)8 与现有技术相比，本专利技术的有益效果为首次设计并化学合成了(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物。本专利技术方法使用工业上 普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。本专利技术的(E)-N-(5-氯-8-羟 基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物作为HIV-1整合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构式为（Ⅰ）的（Ｅ）－Ｎ－（５－氯－８－羟基－２－苯乙烯喹啉基）苯磺酰胺类化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］表示－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆ或－ＮＯ↓［２］，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］相同或不同；Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］表示－Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＮＯ↓［２］或－ＯＣＨ↓［３］，Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］相同或不同。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾程初，焦自国，胡利明，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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