用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征(CRS)的组合物和方法。本发明专利技术的方法包括向有需要的受试者施用与治疗有效量的CD3多特异性抗原结合分子组合的治疗有效量的CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2021年1月28日提交的美国临时专利申请序列号63/142,643的优先权权益，其内容据此通过引用整体并入。

技术介绍

[0003]细胞因子释放综合征(CRS)是一种全身性炎症反应，可由多种因素(包括某些药物)触发。当与CRS相关的症状在治疗性输注开始后不到6小时内出现时，它们可被称为输注相关反应(IRR)。
[0004]T细胞活化癌症免疫疗法，包括双特异性抗体疗法，具有特别高的CRS(包括IRR)风险。在此类治疗中，CRS可以由活化的T细胞或肿瘤细胞本身通过大量释放IFN
‑
γ来触发。分泌的IFN
‑
γ诱导其他免疫细胞(包括巨噬细胞)的活化，进而产生过量的其他细胞因子，例如IL
‑
6、TNF
‑
α和IL
‑
10。特别是，IL
‑
6有助于CRS的许多关键症状，包括血管渗漏、补体的活化和诱导弥散性血管内凝血的凝血级联反应。IL
‑
6还可能通过促进心肌功能障碍而有助于心肌病(Shimabukaro
‑
Vornhagen等人(2018)Journal for Immunotherapy of Cancer 6:1
‑
14)。
[0005]癌症免疫疗法毒性(包括CRS)的管理是一个具有挑战性的临床问题。减轻CRS和/或IRR对于确保某些免疫疗法途径的安全性至关重要，包括靶向T细胞的双特异性抗体的治疗用途。虽然低级别CRS通常可以用抗组胺药、退烧药和液体对症治疗，但严重的CRS可能代表威胁生命的不良事件，需要迅速和主动的治疗。目前使用某些抗细胞因子治疗、减少施用疗法的给药和用类固醇预用药来降低严重CRS的发生率。例如，托珠单抗，一种抗IL
‑
6抗体，在一些情况下被用作严重CRS的初始治疗。然而，这些目前可用的治疗方法中的每一种还可以降低用于治疗癌症的免疫疗法的治疗功效。因此，仍然存在替代策略对于减轻CRS潜在的威胁生命的作用，同时不负面影响癌症免疫疗法的治疗益处的需要。

技术实现思路

[0006]本文提供了用于治疗和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法和组合物，包括治疗和/或预防输注相关的反应(IRR)。如本文所公开的，CD40拮抗剂(例如，CD40阻断抗体)的施用可以减少与CRS相关细胞因子的释放，而不影响由施用某些癌症免疫疗法(例如，CD3双特异性抗体，CAR T细胞)诱导的T细胞活化和细胞毒性。因此，在某些方面，本文的方法和组合物能够减轻CRS的潜在威胁生命的作用，而不会负面影响T细胞活化癌症免疫疗法(包括双特异性抗体)的治疗功效。
[0007]在一些方面，本文提供了在受试者中治疗癌症和抑制CRS(包括IRR)的方法，所述方法包括向所述受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子，其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域；以及(b)CD40拮抗剂。
[0008]在一些实施方案中，将多特异性抗原结合分子和CD40拮抗剂同时或依序施用。在一些实施方案中，将CD40拮抗剂在多特异性抗原结合分子之前施用。
[0009]在一些实施方案中，CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。在一些实施方案中，CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab
’
)2)、Fab
’
、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
[0010]在一些方面，本文提供了在受试者中治疗癌症和抑制CRS(包括IRR)的方法，包括向受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子，其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域；以及(b)表达CD40拮抗剂的CAR
‑
T细胞。
[0011]在一些实施方案中，将多特异性抗原结合分子和CAR
‑
T细胞同时或依序施用。在一些实施方案中，在多特异性抗原结合分子之前施用CAR
‑
T细胞。
[0012]在一些实施方案中，CAR
‑
T细胞分泌CD40拮抗剂。在一些实施方案中，CD40拮抗剂是scFv或Fab。在一些实施方案中，CAR
‑
T细胞在被活化时表达CD40拮抗剂。
[0013]多特异性抗原结合分子可以是双特异性抗原结合分子或三特异性抗原结合分子。在一些实施方案中，其中三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合CD28。在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。
[0014]在一些实施方案中，多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。在一些实施方案中，多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。
[0015]在一些实施方案中，所述方法活化受试者中的T细胞和/或增加T细胞的细胞毒性。在一些实施方案中，所述方法诱导受试者的癌细胞死亡。在一些实施方案中，所述方法抑制细胞因子释放综合征。在一些实施方案中，细胞因子释放综合征如测量通过保持C
‑
反应蛋白(CRP)水平低于7mg/dL、IFN
‑
γ低于75pg/ml和/或IL
‑
10低于60pg/ml被抑制。
[0016]在一些方面，本文提供了抑制由多特异性抗原结合分子引起的CRS(包括IRR)的方法，所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域，所述方法包括向所述受试者施用表达CD40拮抗剂的CAR
‑
T细胞。
[0017]在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是癌症患者。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括在向受试者施用CD40拮抗剂或表达CD40拮抗剂的CAR
‑
T细胞之前，鉴定对细胞因子释放综合征易感或需要减少细胞因子释本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法，所述方法包括向所述受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子，其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域；以及(b)CD40拮抗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CD40拮抗剂同时或依序施用。3.如权利要求1或2所述的方法，其中将所述CD40拮抗剂在所述多特异性抗原结合分子之前施用。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。6.如权利要求5所述的方法，其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。10.如权利要求9所述的方法，其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。13.如权利要求12所述的方法，其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自Fv、Fav、F(ab
’
)2)、Fab
’
、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。15.一种在受试者中治疗癌症和抑制细胞因子释放综合征的方法，所述方法包括向所述受试者联合施用(a)多特异性抗原结合分子，其包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合肿瘤抗原的第二抗原结合结构域；以及(b)表达CD40拮抗剂的CAR
‑
T细胞。
16.如权利要求15所述的方法，其中将所述多特异性抗原结合分子和所述CAR
‑
T细胞同时或依序施用。17.如权利要求15或16所述的方法，其中将所述CAR
‑
T细胞在所述多特异性抗原结合分子之前施用。18.如权利要求15
‑
17中任一项所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。19.如权利要求15
‑
18中任一项所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。20.如权利要求19所述的方法，其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。22.如权利要求15
‑
21中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。23.如权利要求15
‑
22中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。24.如权利要求15
‑
23中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。25.如权利要求15
‑
24中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。26.如权利要求15
‑
25中任一项所述的方法，其中所述CAR
‑
T细胞分泌所述CD40拮抗剂。27.如权利要求15
‑
26中任一项所述的方法，其中所述CD40拮抗剂是scFv或Fab。28.如权利要求15
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27中任一项所述的方法，其中所述CAR
‑
T细胞在被活化时表达所述CD40拮抗剂。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中所述方法在受试者中活化T细胞和/或增加T细胞细胞毒性。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述方法在受试者中诱导癌细胞死亡。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述方法抑制细胞因子释放综合征。32.如权利要求31所述的方法，其中所述细胞因子释放综合征如测量通过保持C
‑
反应蛋白(CRP)水平低于7mg/dL、IFN
‑
γ低于75pg/ml和/或IL
‑
10低于60pg/ml被抑制。33.一种抑制由多特异性抗原结合分子引起的细胞因子释放综合征的方法，所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域，所述方法包括向所述受试者施用CD40拮抗剂。34.如权利要求33所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。35.如权利要求33或34所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。38.如权利要求33
‑
37中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。39.如权利要求33
‑
38中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。40.如权利要求39所述的方法，其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。41.如权利要求33
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40中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPRC5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。42.如权利要求33
‑
41中任一项所述的方法，其中所述CD40拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。43.如权利要求42所述的方法，其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段是人源化的、复合的、鼠的或人的。44.如权利要求42或43所述的方法，其中所述CD40拮抗剂抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：Fv、Fav、F(ab
’
)2)、Fab
’
、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。45.一种抑制由多特异性抗原结合分子引起的细胞因子释放综合征的方法，所述多特异性抗原结合分子包含特异性结合CD3的第一抗原结合结构域和特异性结合受试者中肿瘤抗原的第二抗原结合结构域，所述方法包括向所述受试者施用表达CD40拮抗剂的CAR
‑
T细胞。46.如权利要求45所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。47.如权利要求45或46所述的方法，其中多特异性抗原结合分子是三特异性抗原结合分子。48.如权利要求47所述的方法，其中所述三特异性抗原结合分子还包含特异性结合另外的T细胞抗原或另外的肿瘤抗原的第三抗原结合结构域。49.如权利要求48所述的方法，其中所述第三抗原结合结构域特异性结合CD28。50.如权利要求45
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49中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD123、STEAP2、CD20、SSTR2、CD38、STEAP1、5T4、ENPP3、PSMA、MUC16、GPRC5D和BCMA。51.如权利要求45
‑
50中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子包含多特异性抗体或其抗原结合片段。52.如权利要求51所述的方法，其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的、复合的、鼠的或人的。53.如权利要求45
‑
52中任一项所述的方法，其中所述多特异性抗原结合分子选自双特异性CD3xCD19抗体、双特异性CD3x GPR C5D抗体、双特异性CD3xCD123抗体、双特异性
CD3xSTEAP2抗体、双特异性CD3xCD20抗体、双特异性CD3xSSTR 2抗体、双特异性CD3xCD38抗体、双特异性CD3xSTEAP1抗体、双特异性CD3x5T4抗体、双特异性CD3xENPP3抗体、双特异性CD3xMUC16抗体、双特异性CD3xBCMA抗体、双特异性CD3xPSMA抗体和三特异性CD3xCD28xCD38抗体。54.如权利要求45
‑
53中任一项所述的方法，其中所述CAR
‑
T细胞分泌所述CD40拮抗剂。55.如权利要求45
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54中任一项所述的方法，其中所述CD40拮抗剂是scFv或Fab。56.如权利要求45
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55中任一项所述的方法，其中所述CAR
‑
T细胞在被活化时表达所述CD40拮抗剂。57.如权利要求1
‑
58中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。58.如权利要求1
‑
57中任一项所述的方法，其中所述受试者是...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：