无定形固体分散体制剂制造技术

提供了一种用于口服给药的含有帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体，其中帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐分散在由药学上可接受的聚合物所形成的基质中，并进一步公开上述无定形固体分散体的制备方法和其用于治疗病毒感染的用途，以及含有该无定形固体分散体的药物组合物。药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形固体分散体制剂


[0001]本专利技术公开关于一种包含抗流感化合物的无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)和其制备方法。此外，本公开涉及一种含有上述无定形固体分散体的药物组合物，以及其用于治疗流感病毒感染的用途。

技术介绍

[0002]帽依赖性核酸内切酶是流感病毒mRNA合成的必要酶，帽依赖性核酸内切酶抑制剂被发现可有效对抗A型和B型流感病毒，已有数种化合物通过抑制帽依赖性核酸内切酶的活性而有效地的对流感病毒表现出抗病毒活性。PCT公开申请第WO2019/144089号中，首次公开了一种可有效抑制帽依赖性核酸内切酶活性的新颖的杂环化合物，然而，与该杂环化合物相关的主要限制之一是其低水溶性。由于其溶解度差，该杂环化合物的挑战在于如何将其开发为可以作为口服给药的药物，口服给药依然是药物最理想的剂型，因为口服剂型的生产成本通常较低，而且患者和医护人员也较偏好口服剂型，以及其总体依从率较高。因此，对于一种新颖的化合物，在开发阶段找到其合适的口服制剂是很重要的，而本公开涉及针对WO2019/144089所公开的杂环化合物进行口服固体制剂的开发。

技术实现思路

[0003]本文提供一种用于口服给药的无定形固体分散体，其包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其前药，以及该无定形固体分散体的制备方法。
[0004]在另一方面，本文还提供一种口服药物组合物，其包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其前药的无定形固体分散体。
[0005]本文还提供一种治疗或预防病毒感染/疾病(例如：流感)的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文的无定形固体分散体或口服药物组合物。
具体实施方式
[0006]为便于理解本文所阐述的
技术实现思路
，下文定义多个术语。
[0007]一般而言，本文所用的命名法及本文所描述的有机化学、药物化学及药理学中的实验室程序为熟知且常用于此项技术中的命名法及实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语一般具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
[0008]术语“约”是指在本领域的普通技术人员所测量的特定数值的可接受误差范围内，这将部分取决于该数值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。如本文所使用，当涉及诸如量、持续时间、浓度、比例等可测量或计算的数值时，可包括相对于特定数值的
±
20％、
±
10％、
±
5％、
±
1％或
±
0.1％的变化，这样的变化适合于所公开的方法。
[0009]本文所使用的术语“治疗”是指包括缓解或消除病症、疾病或病状，或与该病症、疾病或病状相关联的一个或多个症状；或缓解或根除该病症、疾病或症状本身的起因。
[0010]本文所使用的术语“预防”是指包括：推迟和/或排除病症、疾病或病状和/或其伴随症状的发作；防止个体罹患病症、疾病或病状；或降低个体罹患病症、疾病或病状的风险的方法。
[0011]本文所使用的术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人类或非人类的哺乳动物。术语“患者”、“个体”或“受试者”在本文中可互换使用；在一个实施例中，患者、个体或受试者为人类。
[0012]本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症、疾病或病状的一或多种症状的发展或在一定程度上减轻该一或多种症状的活性化合物的量。
[0013]本文所使用的术语“药学上可接受的载体”是指参与携带或运输对患者有用的化合物至患者体内的材料或媒介物，使其可以执行其预期功能并且不消除所施用化合物的生物活性。在一个实施方式中，药学上可接受的载体是聚合物。
[0014]本文所使用的术语“一个或多个”或“一种或多种”是指一个或大于一的个数(例如2、3、4、5、6、7或以上)。术语“一个或多个”或“一种或多种”在本文中可互换使用。
[0015]本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
[0016]本文所使用的术语“C1‑4烷基”或“C1‑8烷基”是指含有1至4个碳原子(例如1至2个以及1至3个)或是含有1至8个碳原子(例如1至3个、1至4个、1至5个、1至6个以及1至7个)的支链或直链单价饱和脂肪族烃基团。烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及诸如此类的基团。
[0017]本文所使用的术语“C1‑4烷氧基”是指基团
‑
OR
a
，其中R
a
是C1‑4烷基。C1‑4烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、叔丁氧基及诸如此类的基团。
[0018]本文所使用的术语“C1‑4烷胺基”是指
‑
NHR
b
基团，其中R
b
是C1‑4烷基，C1‑4烷胺基的实例包含甲胺基、乙胺基、异丙胺基及诸如此类的基团。
[0019]本文所使用的术语“碳环”是指含有3至16员环的环状烃基，其包含芳香族碳环和非芳香族碳环。
[0020]本文所使用的术语“芳香族碳环”是指单环或具有两个或更多个环组成的芳香族环状烃基，其实例包括苯、萘和蒽。
[0021]本文所使用的术语“非芳香族碳环”是指单环的或其由两个或更多个环组成的饱和碳环或不饱和非芳香族碳环。两个或更多个环组成的非芳香族碳环包括稠合环基，其中单环非芳香族碳环或两个或更多个环组成的非芳香族碳环系与前述“芳香族碳环”的环稠合。此外，由两个或更多个环组成的非芳香族碳环也包括桥环及螺环系统。
[0022]本文所使用的术语“杂环”包括芳香族杂环及非芳香族杂环。
[0023]本文所使用的术语“芳香族杂环”是指单环的或由两个或更多个环组成的芳香族环，其含有独立地选自于氧、硫及氮原子中的一个或多个杂原子。两个或更多个环组成的芳香族杂环包括稠合环基，其中单环芳香族杂环或两个或更多个环组成的芳香族杂环系与前述“芳香族碳环”的环稠合。
[0024]本文所使用的术语“非芳香族杂环”是指单环的或由两个或更多个环组成的非芳香族环，其含有独立地选自于氧、硫及氮原子中的一个或多个杂原子。两个或更多个环组成的非芳香族杂环包括稠合环基，其中单环非芳香族杂环或两个或更多个环组成的非芳香族
杂环与前述“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”和/或“芳香族杂环”的环稠合。此外，由两个或更多个环组成的非芳香族杂环也包括桥环及螺环系统。
[0025]本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本文的化合物在可靠的医学评价范围内，适用于与人类或较低等动物的组织相接触而无任何不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的盐类，其包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。它们可以有效地用作特定目的并且与本文所描述化合物的化学性质兼容，可参见S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种无定形固体分散体，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的聚合物；其中，G是氢或前药基团；R1是卤素、氘或C1‑4烷基；m是1至9的整数；以及星号“*”代表手性中心。2.如权利要求1所述的无定形固体分散体，其中，所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙烯基己内酰胺
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聚乙酸乙烯酯
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聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caprolactam
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polyvinyl acetate
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polyethylene glycol graft copolymer)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid and methyl methacrylate copolymer)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate，HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate，HPMCP)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)或K...

【专利技术属性】
技术研发人员：严启峰，田芳维，
申请(专利权)人：太景医药研发北京有限公司，
类型：发明
国别省市：