一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用，属于医药制备技术领域。本发明专利技术提供的化合物结构通式为该类化合物体外抗肿瘤活性试验发现其对人体前列腺癌细胞PC3的生长具有明显抑制作用，其中化合物D17对五种人前列腺癌细胞(PC3、DU145、C42B、LNCAP、22RV1)的抗肿瘤活性显著且具有浓度依赖性，可作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药制备
，特别涉及一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用。

技术介绍

[0002]最新调查结果显示，2018年全球癌症新发病例1810万例，死亡960万例。其中，中国癌症的发病人数居全球第一位，占2018年新增病例数380.4万例，即平均每天有超过一万人确诊癌症。由于患者就诊普遍较晚，中国癌症死亡率远高于全球平均水平，癌症已经成为我国居民死亡的主要因素之一，其中约37.5万例患者死于前列腺癌。前列腺癌已成为男性发病率第2高的恶性肿瘤，位于癌症死亡的第5位。前列腺癌是一种有可能早期治愈的恶性肿瘤，有研究表明局限性(无转移)前列腺癌患者的5年生存率接近100％，而转移性前列腺癌患者的5年生存率仅为31％。
[0003]目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新颖抗肿瘤药物对治疗恶性肿瘤具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用，本专利技术提供的化合物对人类前列腺癌细胞的生长具有明显的抑制作用。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种抗肿瘤化合物，具有式Ι所示结构：
[0006][0007]式中，为
[0008]选自
[0009]优选地，所述化合物选自D1
‑
D21所示的结构：
[0010][0011]本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0012][0013](1)将化合物A与化合物B溶解于甲苯中，加入苯甲酸和哌啶进行回流反应，制备中间体C。
[0014]在本专利技术中，所述回流反应结束后，还包括将反应液进行萃取、干燥剂干燥、浓缩步骤；所述萃取为先用水萃取、再用饱和食盐水萃取，萃取次数为3次；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、硅胶、分子筛的任意一种或者两种混合物，所述干燥时间为12小时。
[0015](2)在有机溶剂中加入中间体C和含有不同芳香环的芳香醛衍生物，在碱性条件下40
‑
120℃反应6
‑
12h得到目标化合物。
[0016]在本专利技术中，还包括提纯步骤，具体为：将反应结束后的反应液抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全，乙酸乙酯有机层加入水萃取三次，加入饱和食盐水萃取三次，干燥剂干燥12小时，柱层析洗脱得到目标化合物；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、硅胶、分子筛的任意一种或者两种混合物；所述洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合物；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为：乙酸乙酯/石油醚＝10/1
‑
13/1。
[0017]在一些实施方式中，所述化合物B为4
‑
甲氧基苯丙酮或4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯丙酮。
[0018]在一些实施方式中，所述含有不同芳香环的芳香醛衍生物为4
‑
溴
‑2‑
甲基苯甲醛、3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲醛、4
‑
氟苯甲醛、喹啉
‑2‑
甲醛、4
‑
甲氧基苯甲醛、2
‑
氟苯甲醛、5
‑
溴
‑2‑
吡啶甲醛、6
‑
溴
‑3‑
甲醛吡啶、噻吩
‑2‑
甲醛、3
‑
甲基
‑2‑
噻吩甲醛、2
‑
甲酰基
‑6‑
甲氧基吡啶、4
‑
溴苯甲醛、2
‑
氯苯甲醛、5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲醛、苯甲醛或3,5
‑
二氟苯甲醛。
[0019]在一些实施方式中，步骤(1)所述回流反应温度为110℃，反应时间为8h。
[0020]在一些实施方式中，步骤(2)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4
‑
二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种。
[0021]在一些实施方式中，步骤(2)所述碱性条件的pH为8
‑
13。在本专利技术中，选用碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、十二水磷酸钠、甲醇钠、磷酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、叔丁醇钾、乙醇钾、氢氧化钙、吡啶、三乙胺、二乙胺、一水合氨中的至少一种调节pH。
[0022]本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤优选为前列腺癌。
[0023]本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，包括上述技术方案所述结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0024]有益技术效果：
[0025]1.本专利技术提供的化合物体外抗肿瘤活性试验发现所述结构化合物对人前列腺癌细胞PC3的生长具有明显抑制作用，其中化合物D17对五种人前列腺癌细胞(PC3、DU145、C42B、LNCAP、22RV1)的抗肿瘤活性显著且具有浓度依赖性，表明该类新颖结构化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。
[0026]2.本专利技术提供的制备方法简单，收率高，由中间体C制备目标化合物D1
‑
D21的总收率达70％以上。
附图说明
[0027]图1为实施例1所得化合物(D1)的1H
‑
NMR图；
[0028]图2为化合物(D17)对五种肿瘤细胞浓度依赖性地抑制生长曲线图。
具体实施方式
[0029]为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0030]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0031]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
[0032]在不背离本专利技术的范围或精神的情况下，可对本专利技术说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本专利技术的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式Ι所示结构的抗肿瘤化合物：式中，为为选自选自2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自D1
‑
D21所示的结构：
3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A与化合物B溶解于甲苯中，加入苯甲酸和哌啶进行回流反应，制备中间体C；(2)在有机溶剂中加入中间体C和含有不同芳香环的芳香醛衍生物，在碱性条件下40
‑
120℃反应6
‑
12h得到目标化合物；所述化合物A、化合物B、中间体C的结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物B为4
‑
甲氧基苯丙酮或4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯丙酮。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含有不同芳香环的芳香醛衍生物为4
‑
溴
‑2‑
甲基苯甲醛、3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲醛、4
‑
氟苯甲醛、喹啉
‑2‑
甲醛、4
‑
甲氧基苯甲醛、2
‑
氟苯甲醛、5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：付冬君，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：