一种α－溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种α－溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法，它是将α－溴代邻氯苯乙酸与乙酸甲酯在路易斯酸催化下进行酯交换，提取浓缩后得到α－溴代邻氯苯乙酸甲酯；其中的路易斯酸催化剂为高氯酸镁、四氯化钛或氯化锌。本发明专利技术的合成方法反应时间短，所得产品经ＨＰＬＣ归一法测定其纯度可达９９％以上，收率可在９０％以上，生产低成本，操作易于控制，无毒，更适用于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成
，涉及农药与医药中间体的制备方法，更具体 的说是一种a-溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法。 a-溴代邻氯苯乙酸甲酯是十分重要的农药与医药中间体。特别是在医药中间体 的应用中主要用于合成分泌抑制剂药物。例如，最近用于制备新型血液凝固阻止剂的硫酸 氯吡格雷，它是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性 冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板 药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷合成中就用 到a-溴代邻氯苯乙酸甲酯中间体，其市场前景十分看好。a-溴代邻氯苯乙酸甲酯，英文 但目前合成工艺都存在着反应时间长，原料价格昂贵，收率低等缺点。例如中国专 利CN1775782A公开了一种合成方法，它是以a -溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯 化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到a -溴代邻氯苯乙酸甲酯，但是氯化亚砜剌 激性过强，对设备腐蚀严重；再例如中国专利CN101045731A，它用浓硫酸替代了氯化亚砜， 但是反应过于剧烈，甲醇属于高毒液体，对人体有害。因此，酯交换法因使用的原料无毒无 污染、转化率较高而被认为是目前最佳的合成酯的方法。 酯交换反应transesterif ication，是指酯与醇或酸在酸或碱的催化下生成一个 新酯和一个新醇或新酸的反应。这一反应是可逆的，为使反应向着所要求的方向进行，需加 入催化剂如无机酸、有机酸、无机碱、有机碱、路易斯酸等加速反应的进程。催化剂如硫酸 或烷氧基钛已经被用于酯化反应及酯交换反应，然而应用酸催化剂难以降低最终产物的酸 值，而烷氧基钛的反应活性很低。例如日本专利JP1795216采用烷氧基钛与低分子量的多 元醇制备的多元醇多钛酸酯，再例如日本专利JP1885399它是由烷氧基钛与水反应得到的 多钛酸，虽然改善了烷氧基钛催化剂的活性，但是反应步骤增多，收率降低，成本提高。 本专利技术的目的是为了克服上述缺点与不足，提供一种经济、简便、环保的催化酯交 换合成a-溴代邻氯苯乙酸甲酯的方法，在保证质量的前提下使a-溴代邻氯苯乙酸甲酯 的收率得到了大幅度的提高。为达到上述目的本专利技术提供如下的技术方案 —种a -溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法，其特征在于将a -溴代邻氯苯乙酸与
技术介绍

技术实现思路
3乙酸甲酯在路易斯酸催化下进行酯交换，提取浓縮后得到a-溴代邻氯苯乙酸甲酯；其中 的路易斯酸催化剂为高氯酸镁、四氯化钛或氯化锌。优选的路易斯酸催化剂为四氯化钛。 本专利技术所述的合成方法，其中路易斯酸催化剂与a -溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为 0.02-0.08 : 1。优选的摩尔比为0. 04-0. 06 : 1。 本专利技术所述的合成方法，其中乙酸甲酯的用量以体积计是a-溴代邻氯苯乙酸的 2-10倍，优选6-8倍。 本专利技术所述的合成方法，其中的反应时间控制在2-16小时。优选4-8小时。 本专利技术的反应过程如下<formula>formula see original document page 4</formula> 本专利技术公开的a -溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法，克服了目前合成工艺存在的 反应时间长，收率低，原料价格昂贵，收率低的缺点，其合成反应时间短，所得产品经HPLC 归一法测定其纯度可达99%以上，收率可在90%以上，生产成本低，操作易于控制，无毒， 更适用于大规模的工业化生产。具体实施例方式为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的 细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本专利技术做进一步的说明。其中所采用的 a _溴代邻氯苯乙酸、乙酸甲酯、路易斯酸催化剂均有市售。 将得到a -(2_噻吩乙胺)_2-氯苯乙酸甲酯与噻吩吡啶盐酸盐縮合，再经过拆分 后成硫酸盐，得到硫酸氢氯吡格雷(制备方法参见中国专利CN1775782A)。其理化性质与 《I型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换》报道的数据一致。 实施例1 : 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酉旨(5倍)，0.04ml四氯化钛 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反应瓶，回流反应8小时，降至室温后加入加入水分层，有机层减 压浓縮，得到淡黄色油状物4. 59g， HPLC99. 2%，收率86. 93%。 实施例2: 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，30ml乙酸甲酯(6倍)，0.08ml四氯化钛 (0. 0008mol，0. 04倍)投入反应瓶，回流反应4小时，降至室温后加入加入水分层，有机层减 压浓縮，得到淡黄色油状物4. 93g， HPLC99. 6%，收率93. 37%。 实施例3 : 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，50ml乙酸甲酯(10倍)，0.04ml四氯化钛 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反应瓶，回流反应10小时，降至室温后加入加入水分层，有机层 减压浓縮，得到淡黄色油状物4. 63g， HPLC99. 3%，收率87. 69%。 实施例4 : 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，20ml乙酸甲酯(4倍)，0.08ml四氯化钛(0. 0016mol，0. 08倍)投入反应瓶，回流反应8小时，降至室温后加入加入水分层，有机层减 压浓縮，得到淡黄色油状物4. 89g， HPLC99. 5%，收率92. 61%。 实施例5 : 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酯(5倍)，0.02ml四氯化钛 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反应瓶，回流反应2小时，降至室温后加入加入水分层，有机层减 压浓縮，得到淡黄色油状物4. 53g， HPLC98. 8%，收率85. 80%。 实施例6 : 将5ga-溴代邻氯苯乙酸(0.02mol)，25ml乙酸甲酯(5倍)，0. 09g高氯酸镁 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反应瓶，回流反应8小时，降至室温后加入水分层，有机层减压浓 縮，得到淡黄色油状物4. OOg， HPLC99. 1%，收率75. 80%。 实施例7 : 将5g a -溴代邻氯苯乙酸(0. 02mol) ， 25ml乙酸甲酯(5倍)，0. 05g氯化锌 (0. 0004mol，0. 02倍)投入反应瓶，回流反应8小时，降至室温后加入水分层，有机层减压浓 縮，得到淡黄色油状物3. 95g， HPLC97. 8% ，收率74. 81 % 。 对比试验 a -溴代邻氯苯乙酸甲酯常规合成方法 将5g a -溴代邻氯苯乙酸(0. 02mol) ， 30ml甲醇(6倍)，2. 1ml浓硫酸(0. 04mol， 2倍)投入反应瓶，回流反应5小时，降至室温后加入加入水分层，有机层减压浓縮，得到淡 黄色油状物4. 63g， HPLC99. 1 % ，收率87. 74 % 。 本专利技术的合成方法得到淡黄色油状物4. 93g， HPLC99. 6%，收率93. 37%。 以上所述，仅是本专利技术的较佳实施例而已，并非对本专利技术作任何形式上的限制，凡 是依据本专利技术的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－溴代邻氯苯乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：将α－溴代邻氯苯乙酸与乙酸甲酯在路易斯酸催化下进行酯交换，提取浓缩后得到α－溴代邻氯苯乙酸甲酯；其中的路易斯酸催化剂为高氯酸镁、四氯化钛或氯化锌。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆礼，杨冠宇，王学元，宋风武，李玉梅，
申请(专利权)人：天津市中央药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]