一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述纳米颗粒的制备方法包括：首先制备氢氧化锌负载抗肿瘤药物，再加入2

【技术实现步骤摘要】
一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]开发精准化治疗剂是肿瘤治疗的一大难点。传统化疗药物由于对癌细胞的选择性差，导致在实施化疗时，会大量杀死正常细胞，产生显著副作用。这限制了癌症化疗治疗剂的应用。近些年来，随着对肿瘤生化特性研究的深入，我们对肿瘤组织微环境的认知变得更加清晰，如：肿瘤组织相较正常组织表现为弱酸环境；由于Warburg效应肿瘤组织相较正常组织乳酸含量高，且呈严重乏氧；肿瘤细胞过氧化氢高表达等特性。这些肿瘤组织微环境的特点，为新一代基于肿瘤组织微环境响应的精准化治疗剂开发提供了思路。
[0003]化学动力学疗法(Chemodynamic Therapy，CDT)随之出现，是一类基于肿瘤内源性化学产物转化反应的新型肿瘤治疗技术，即利用肿瘤微环境激活芬顿反应(类芬顿反应)，将弱氧化性的H2O2催化转化成强氧化性的羟基自由基，用于肿瘤特异性治疗。化学动力学疗法的本质是催化，材料在肿瘤组织酸响应释放的催化性金属离子(如Fe
2+
,Mn
2+
等)或具有催化性能的纳米酶，能够催化肿瘤细胞高表达的过氧化氢成为强细胞毒性的羟基自由基，实现肿瘤杀伤。而对于正常组织中的细胞，因为pH不适且过氧化氢浓度不足，不会有严重影响。
[0004]酸响应性药物载体携带响应性化疗药物也是一个重要发展方向。使用能够酸响应降解的材料，来携带化疗药物定域在肿瘤组织释放，能够减少直接静脉注射化疗药物的毒性。
[0005]沸石咪唑酯骨架材料ZIF8是一种咪唑基的金属有机框架(MOFs)材料，其金属部分为Zn
2+
离子，有机连接剂为2
‑
甲基咪唑。ZIF8具备酸响应降解特性，在酸性条件下该材料的结构会发生坍塌，释放MOF孔道中装载的药物。因其水相相对稳定，生物安全性较好，近些年广受关注，作为一种药物载体被应用于诸多领域，例如，ZIF
‑
8纳米材料已经被报道用于各种不同模式的肿瘤治疗，包括化疗、光动力治疗、光热治疗、化学动力治疗、声动力治疗、饥饿治疗等。目前ZIF
‑
8负载药物的常规方式是先合成ZIF
‑
8再利用该材料的多孔性加载药物，但是该方式对一些药物存在药物突释问题。另外，Zn
2+
本身催化活性的缺失使得ZIF8材料不具备明显过氧化氢催化活性。
[0006]基于上述背景，如果通过对ZIF8材料进行改性修饰，使纳米颗粒具备催化肿瘤组织中过表达过氧化氢的能力，则纳米颗粒整体将有可能展现出良好的针对肿瘤微环境响应的化疗和化学动力学疗法治疗能力，有效解决传统药物精准性不足的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于通过工艺设计在ZIF8材料中加载抗肿瘤药物避免药物突释问
题，通过元素改性赋予纳米颗粒过氧化物酶活性，使纳米颗粒能实现酸、乏氧响应的化疗与化学动力学疗法作用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)将氢氧化锌重悬于含有抗肿瘤药物的甲醇溶液中，得到重悬液；
[0011](2)将2
‑
甲基咪唑甲醇溶液滴加到所述重悬液中反应，制得包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒；
[0012](3)将包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒重悬于甲醇中，在非氧气氛保护下，加入Fe
2+
盐甲醇溶液反应，制得所述的铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒。
[0013]本专利技术在制备纳米颗粒时，先将Zn前驱体制备成氢氧化锌来负载抗肿瘤药物，然后向基体中加入2
‑
甲基咪唑，搅拌反应得到包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒。该方法制备的金属有机框架纳米颗粒有着良好的酸响应药物释放能力，避免了用通常方式合成ZIF8再搅拌加载抗肿瘤药物存在的药物突释问题。进一步的，使用Fe
2+
替换ZIF8中部分外层的Zn
2+
，得到铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒，Fe元素的引入赋予了纳米颗粒过氧化物酶活性，使所制备的纳米颗粒在化学动力学疗法中有着良好应用潜力。
[0014]本专利技术中采用甲醇作为溶剂，研究表明，相较于其他有机溶剂例如DMSO、乙醇，在甲醇溶剂体系中更有助于所述纳米颗粒的形成。
[0015]步骤(1)中，将Zn前驱体制备成氢氧化锌，将氢氧化锌重悬于含有抗肿瘤药物的甲醇溶液中，搅拌制得重悬液。
[0016]进一步的，将Zn前驱体溶解在水中，加入过量氢氧化钠，使Zn
2+
完全转变为Zn(OH)2，离心得到Zn(OH)2；所述Zn前驱体为Zn
2+
盐，可以为但不限于ZnCl2、ZnSO4、Zn(NO3)2中的任意一种。
[0017]所述抗肿瘤药物可以为但不限于乏氧响应的化疗药物，具体的可选用替拉扎明(TPZ)，该药物在乏氧条件下会转变成为强毒性的苯并三嗪基(BTZ)，实现乏氧响应性细胞毒性增强。本专利技术采用ZIF8纳米颗粒携带TPZ，赋予其酸性响应、乏氧增强的化疗能力。
[0018]进一步的，氢氧化锌重悬于含有抗肿瘤药物的甲醇溶液中，以200
‑
600rpm搅拌至少5分钟。通过搅拌使得氢氧化锌分散溶液中同时让抗肿瘤药物与其充分接触。
[0019]步骤(2)中，将2
‑
甲基咪唑甲醇溶液滴加到步骤(1)制备的重悬液中进行反应，锌离子和有机配体2
‑
甲基咪唑通过配位作用组装形成沸石咪唑骨架结构，可观察到反应溶液转变成橙红色，离心收集沉淀，甲醇洗涤后制得包载药物的ZIF8纳米颗粒。
[0020]进一步的，Zn(OH)2与2
‑
甲基咪唑的摩尔比为0.02
‑
0.05：1；反应时间为5
‑
10分钟。在200
‑
600rpm条件下搅拌5
‑
10分钟。
[0021]步骤(3)中，在非氧气氛保护下，利用与2
‑
甲基咪唑亲和性更强的Fe
2+
来替换部分ZIF8中的Zn
2+
，实现Fe改性。
[0022]所述非氧气氛可以为但不限于氮气。
[0023]进一步的，Fe
2+
盐以Fe
2+
计与包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒的质量比为1：10
‑
20；在200
‑
600rpm条件下向纳米颗粒甲醇溶液中加入Fe
2+
盐甲醇溶液；反应条件为室温，反应时间为2
‑
5分钟。
[0024]所述Fe
2+
盐可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将氢氧化锌重悬于含有抗肿瘤药物的甲醇溶液中，得到重悬液；(2)将2
‑
甲基咪唑甲醇溶液滴加到所述重悬液中反应，制得包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒；(3)将包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒重悬于甲醇中，在非氧气氛保护下，加入Fe
2+
盐甲醇溶液反应，制得所述的铁改性包封抗肿瘤药物的ZIF8纳米颗粒。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将Zn前驱体溶解在水中，加入过量氢氧化钠，使Zn
2+
完全转变为Zn(OH)2，离心得到Zn(OH)2；所述Zn前驱体为ZnCl2、ZnSO4、Zn(NO3)2中的任意一种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢氧化锌重悬于含有抗肿瘤药物的甲醇溶液中，以200
‑
600rpm搅拌至少5分钟。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氢氧化锌与2
‑
甲基咪唑的摩尔比为0.02
‑
0.05：1；反应时间为5
‑
10分钟。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，Fe

【专利技术属性】
技术研发人员：李翔，李飞雨，傅译可，
申请(专利权)人：浙江大学杭州国际科创中心，
类型：发明
国别省市：