抗N3pGlu淀粉样蛋白β抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及使用抗N3pGluAβ抗体来治疗或预防特征在于脑中的Aβ沉积的疾病。可以治疗或预防的疾病包括例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合症和脑淀粉样血管病。在一些方面，本发明专利技术涉及可用于此类治疗的剂量和给药方案。在一些方面，本发明专利技术还涉及响应使用抗N3pGluAβ抗体治疗或预防特征在于脑中的Aβ沉积的疾病的人受试者。本发明专利技术还涉及具有APOE4的一个或两个等位基因的人受试者。位基因的人受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗N3pGlu淀粉样蛋白
β
抗体及其用途
[0001]本公开涉及用抗N3pGlu Aβ抗体预防或治疗疾病的方法，其中所述疾病的特征在于受试者中的淀粉样蛋白β(Aβ)沉积。本公开还涉及可用于治疗或预防特征在于Aβ沉积的疾病的抗N3pGlu Aβ抗体的剂量和给药方案。本公开的一些方面涉及治疗或预防特征在于受试者中的Aβ沉积的疾病，其中所述受试者基于以下进行选择：i)其在全脑中的tau水平/负荷(总体tau)，ii)其在脑的各部分中(例如，在脑的不同叶中)的tau水平/负荷，和/或iii)受试者的基因组中APOE4的一个或两个等位基因的存在。可以使用本文公开的抗体、给药方案或方法来治疗或预防的疾病包括例如阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合症和脑淀粉样血管病(CAA)。本公开还涉及任选地，在中等脑tau负荷的存在下，减缓患有早期症状性阿尔茨海默氏病的受试者中的疾病进展。本公开还涉及减缓AD的疾病进展。用本公开的抗N3pG Aβ抗体的治疗可以在具有AD神经病理学的证据以及疾病的轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者中启动，任选地在脑tau负载的存在下。在一些实施方案中，脑tau负载是极低、低、中等或高tau。
[0002]关于AD的治愈是最重要的未满足的社会需求之一。以脑淀粉样蛋白斑块形式的淀粉样蛋白β肽累积是阿尔茨海默氏病的早期和重要事件，导致神经变性以及因而临床症状例如认知和功能障碍的发作(Selkoe，“The Origins of Alzheimer Disease:A is for Amyloid,”JAMA 283:1615/>‑
7(2000)；Hardy等人，“The AmyloidHypothesis ofAlzheimer
’
s Disease:Progress and Problems on the Road to Therapeutics,”Science 297:353
‑
6(2002)；Masters等人，“Alzheimer
’
s Disease,”Nat.Rev.Dis.Primers 1:15056(2015)；以及Selkoe等人，“The Amyloid Hypothesis of Alzheimer
’
s Disease at 25years,”EMBO Mol.Med.8:595
‑
608(2016))。
[0003]淀粉样蛋白β通过称为淀粉样前体蛋白(APP)的较大糖蛋白的蛋白酶解切割而形成。APP是在许多组织中，且尤其是在神经元突触中表达的完整膜蛋白。APP通过γ
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分泌酶切割以释放Aβ肽，其涵盖了大小范围为37
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49个氨基酸残基的一组肽。Aβ单体聚集成各种类型的高级结构，包括低聚物、初原纤维和淀粉样蛋白原纤维。淀粉样蛋白低聚物是可溶的，并且可以扩散到整个大脑，而淀粉样蛋白原纤维是更大和不溶性的，并且可以进一步聚集以形成淀粉样蛋白斑块。在人患者中发现的淀粉样蛋白斑块包括Aβ肽的异质混合物，其中一些包括N末端截断，并且进一步可能包括N末端修饰，例如N末端焦谷氨酸残基(pGlu)。
[0004]关于淀粉样蛋白斑块在驱动疾病进展中的作用通过研究增加或降低Aβ沉积的不常见遗传变体得到支持(Fleisher等人，“Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred:A Cross
‑
sectional Study,”JAMA Neurol 72:316
‑
24(2015)；Jonsson等人，“A Mutation in APP Protects Against Alzheimer
’
s Disease and Age
‑
related Cognitive Decline,”Nature488:96
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9(2012))。另外，在疾病早期的淀粉样蛋白斑块的存在增加轻度认知障碍(MCI)进展为AD痴呆的可能性(Doraiswamy等人，“Amyloid
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βAssessed by Florbetapir F18 PET and 18
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month Cognitive Decline:AMulticenter Study,”Neurology 79:1636
‑
44(2012))。假设旨在去除Aβ斑块的干预或疗法减缓AD的临床进展。
[0005]一些已知的抗Aβ抗体包括巴匹珠单抗(bapineuzumab)、更汀芦单抗(gantenerumab)、阿杜那单抗(aducanumab)、GSK933776、苏兰珠单抗(solanezumab)、克瑞组单抗(crenezumab)、泊奈组单抗(ponezumab)和仑卡奈单抗(lecanemab)(BAN2401)。靶向Aβ的抗体在临床前研究和临床研究两者中已显示了作为用于阿尔茨海默氏病的治疗剂的希望。尽管有这样的希望，但靶向淀粉样蛋白的许多抗体未能在多项临床试验中达到治疗终点。抗淀粉样蛋白临床试验的历史跨越了近二十年，并且在很大程度上对此类疗法有效治疗AD的潜力提出了质疑(Aisen等人，“The Future of Anti
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amyloid Trials,”The Journal of Prevention of Alzheimer'sDisease 7:146
‑
151(2020)，Budd等人，“Clinical Development of Aducanumab，an Anti
‑
AβHuman Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment ofEarly Alzheimer's Disease,”The Journal ofPrevention ofAlzheimer's Disease 4(4):255
‑
263(2017)，以及Klein等人，“Gantenerumab Reduces Amyloid
‑
βPlaques inPatients with Prodromal to Moderate Alzheimer
’
s Disease:A PET Substudy Interim Analysis,”Alzheimer's Research&Therapy 11.1:1
‑
12(2019))。
[0006]在人患者中发现的淀粉样蛋白斑块包括Aβ肽的异质混合物。N3pGlu Aβ(也被称为N3pG Aβ、N3pE Aβ、AβpE3
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42或Aβp3
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42)是A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少人阿尔茨海默氏病(AD)受试者的脑中的淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的方法，其包括：向所述受试者施用700mg抗N3pG Aβ抗体的三个第一剂量，其中每个第一剂量以每四周一次的频率施用；和在三个第一剂量施用后四周，以每四周一次的频率向所述受试者施用1400mg抗N3pG Aβ抗体的一个或多个第二剂量；其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成，并且HCVR由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。2.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到Aβ斑块被清除。3.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到以下中的至少一种：i)如通过两次连续淀粉样蛋白PET成像扫描所测量的，所述受试者中的Aβ斑块为25centiloids或更低，其中所述两次连续淀粉样蛋白PET成像扫描间隔至少6个月，或ii)如通过单次淀粉样蛋白PET成像扫描所测量的，所述受试者中的Aβ斑块为11centiloids或更低。4.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到所述受试者呈淀粉样蛋白阴性。5.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pGluAβ抗体，直到如通过淀粉样蛋白PET成像扫描所测量的，达到<24.1CL的Aβ斑块水平。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述抗N3pG Aβ抗体剂量在不超过72周的时期内进行施用。7.权利要求1的方法，其进一步包括如下的步骤：在施用所述三个第一剂量后，就淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)评估所述受试者的脑的磁共振图像(MRI)扫描，并且修改一个或多个施用步骤直到ARIA
‑
E已消退。8.权利要求1
‑
7中任一项的方法，其中如果出现与ARIA一致的症状，则暂时停止或中止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。9.权利要求1
‑
8中任一项的方法，其中如果出现与轻度至中等ARIA一致的症状，则暂时停止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。10.权利要求1
‑
8中任一项的方法，其中如果出现与严重或症状性ARIA一致的症状，则中止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。11.权利要求1的方法，其中所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用：a)通过疾病进展模型(DPM)估计的，与未治疗的相比，使疾病进展减缓至少15％，其中疾病进展通过iADRS或CDR
‑
SB进行测量；b)通过混合模型重复测量分析(MMRM)估计的，与未治疗的相比，使疾病进展减缓至少15％，其中疾病进展通过iADRS或CDR
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SB进行测量；c)与未治疗的相比，使疾病进展减缓至少15％，其中疾病进展通过综合阿尔茨海默氏病评定量表(iADRS)进行测量；d)与未治疗的相比，使疾病进展减缓至少3，其中疾病进展通过综合阿尔茨海默氏病评定量表(iADRS)进行测量；e)与未治疗的相比，使疾病进展减缓至少20％，其中所述疾病进展通过临床痴呆评定
量表
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箱总和(CDR
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SB)进行测量；f)如通过淀粉样蛋白PET成像所测量的，使所述受试者的脑中的Aβ斑块水平减少至少40％；g)与未治疗的相比，使额叶中的tau累积减缓至少50％；h)如通过tau PET成像所测量的，在72周内的所述受试者的额叶tau增加限制于小于0.04SUVr(标准化摄取值比率)；i)使血浆P
‑
tau 217距离基线减少至少5％；或j)使神经胶质原纤维酸性蛋白质(GFAP)距离基线减少至少5％。12.权利要求1的方法，其中与在施用所述一个或多个第一剂量之前的Aβ斑块相比，施用所述抗N3pGluAβ抗体使Aβ斑块减少约50centiloids至约100centiloids的约均值，其中所述Aβ斑块通过淀粉样蛋白PET成像扫描进行测量。13.权利要求1的方法，其中在施用所述抗N3pGluAβ抗体之前，所述受试者具有小于1.46标准化摄取值比率(SUVr)的脑tau水平，其中所述脑tau水平通过tau PET成像扫描进行测量。14.权利要求1的方法，其中在施用所述抗N3pGluAβ抗体之前，所述受试者具有大于1.10SUVr且小于1.46SUVr的脑tau水平，其中所述脑tau水平通过tau PET成像扫描进行测量。15.权利要求13或权利要求14的方法，其中脑tau水平通过
18
F
‑
氟妥西吡PET成像进行测量。16.权利要求1的方法，其中在施用所述抗N3pGluAβ抗体之前，所述受试者具有在额叶脑区中的阴性tau PET成像扫描。17.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pGluAβ抗体24周使Aβ斑块减少至少60％。18.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pGlu Aβ抗体包括在至少30分钟内，以4mg/mL至10mg/mL的浓度静脉内施用所述抗N3pGlu Aβ抗体的每个剂量。19.权利要求1的方法，其中在施用所述抗N3pGluAβ抗体之前，所述受试者具有20至28的基线MMSE(简易精神状态检查表)评分。20.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pGlu Aβ抗体在施用过程期间并不减少所述受试者的海马体积。21.权利要求1的方法，其中在施用所述抗N3pGluAβ抗体之前，所述受试者患有早期症状性阿尔茨海默氏病。22.权利要求1的方法，其中所述受试者具有至少一个APOE4等位基因。23.权利要求1的方法，其中在完成第二剂量的施用后，所述受试者的脑中的Aβ斑块水平在正常水平下维持至少52周。24.权利要求1的方法，其中如果所述受试者的脑中的Aβ斑块在24周时达到正常水平或所述受试者的脑中的Aβ斑块水平停止减少，则停止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。25.权利要求20的方法，其中在停止所述抗N3pGluAβ抗体的施用后，所述受试者的脑中的Aβ斑块水平在正常水平下维持至少52周。26.权利要求1的方法，其中施用所述抗N3pGluAβ抗体在24周时将所述受试者的脑中的Aβ斑块水平减少到正常水平。
27.权利要求24的方法，其中所述受试者的脑中的Aβ斑块水平在正常水平下维持至少另外52周。28.权利要求23
‑
27中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗N3pGlu Aβ抗体后76周具有在顶叶中小于0.06SUVr的tau水平增加，其中所述脑tau水平通过tau PET成像扫描进行测量。29.权利要求23
‑
28中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗N3pGlu Aβ抗体后76周具有在额叶区中小于0.4SUVr的脑tau水平，其中所述脑tau水平通过tau PET成像扫描进行测量。30.一种减缓人阿尔茨海默氏病受试者中的疾病进展的方法，其包括：向所述受试者施用抗N3pGlu Aβ抗体，以使疾病进展减缓至少15％，如通过综合阿尔茨海默氏病评定量表(iADRS)所测量的，所述施用包括：i)向所述受试者施用700mg抗N3pGluAβ抗体的三个第一剂量，其中每个第一剂量以每四周一次的频率施用；和ii)在三个第一剂量施用后四周，以每四周一次的频率施用1400mg抗N3pGlu Aβ抗体的一个或多个第二剂量；和其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成，并且HCVR由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。31.一种减缓人阿尔茨海默氏病受试者中的疾病进展的方法，其包括：向所述受试者施用抗N3pGlu Aβ抗体，以使疾病进展减缓至少20％，如通过临床痴呆评定量表
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箱总和(CDR
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SB)所测量的，所述施用包括：i)向所述受试者施用700mg抗N3pGluAβ抗体的三个第一剂量，其中每个第一剂量以每四周一次的频率施用；和ii)在三个第一剂量施用后四周，以每四周一次的频率施用1400mg抗N3pGlu Aβ抗体的一个或多个第二剂量；和其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成，并且HCVR由SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成。32.权利要求30或权利要求31的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到Aβ斑块被清除。33.权利要求30至32中任一项的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到以下中的至少一种：i)如通过两次连续淀粉样蛋白PET成像扫描所测量的，所述受试者中的Aβ斑块为25centiloids或更低，其中所述两次连续淀粉样蛋白PET成像扫描间隔至少6个月，和ii)如通过单次PET淀粉样蛋白成像扫描所测量的，所述受试者中的Aβ斑块为11centiloids或更低。34.权利要求30或权利要求31的方法，其中施用所述抗N3pG Aβ抗体直到所述受试者呈淀粉样蛋白阴性。35.权利要求30或权利要求31的方法，其中当如通过淀粉样蛋白PET成像扫描所测量的，达到<24.1CL的淀粉样蛋白斑块水平时，所述受试者呈淀粉样蛋白阴性。36.权利要求30至35中任一项的方法，其中所述抗N3pG Aβ抗体在不超过72周的时期内
进行施用。37.权利要求30或权利要求31的方法，其进一步包括如下的步骤：在施用所述三个第一剂量后，就淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)评估所述受试者的脑的磁共振图像(MRI)扫描，并且修改一个或多个施用步骤直到ARIA
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E消退。38.权利要求30
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37中任一项的方法，其中如果出现与ARIA一致的症状，则停止或中止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。39.权利要求30
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38中任一项的方法，其中如果出现与轻度至中等ARIA一致的症状，则暂时停止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。40.权利要求30
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38中任一项的方法，其中如果出现与严重或症状性ARIA一致的症状，则中止所述抗N3pGlu Aβ抗体的施用。41.权利要求30或权利要求31的方法，其中与在施用所述一个或多个第一剂量之前的Aβ斑块相比，施用所述抗N3pGlu Aβ抗体使Aβ斑块减少约50centiloids至约100centiloids的约均值，其中所述Aβ斑块通过淀粉样蛋白PET成像扫描进行测量。42.权利要求30或权利要求31的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：