用于药物递送的生物可降解嵌段共聚组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于药物递送的生物可降解嵌段共聚组合物。更确切地说，本发明专利技术涉及包含液体聚乙二醇（ＰＥＧ）、ＰＥＧ衍生物或ＰＥＧ和ＰＥＧ衍生物的混合物以及生物可降解嵌段共聚药物载体的共聚组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于药物递送的组合物。更确切地说，本专利技术涉及包含液体聚乙 二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG和PEG衍生物的混合物以及生物可降解嵌段共聚药物载体的 共聚组合物。具体地，本专利技术涉及包含聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物或PEG与PEG衍生物的 混合物和生物可降解的ABA、BAB和AB型嵌段共聚物的组合物，其中所述嵌段共聚物基于生 物可降解的疏水性聚酯或聚(原酸酯)A嵌段和亲水性聚乙二醇(PEG)B嵌段。相关技术生物可降解聚合物已经用作外科缝合线、伤口敷料和药物递送体系。其中，最为 关注的是聚交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)及它们的共聚物(PLGA)。生物可降解聚合 药物递送体系的一个实例是其中药物被包含在生物可降解聚合物基质的外科植入体系， 这是其最大的缺陷。在可注射药物递送体系的形式中，聚合微球和纳米球(nanosphere)在本领域是公知的。基于PLGA微球的商业可得药物递送制剂包括Lupron Depot :和 Nutropin Depot 。微球和纳米球体系具有的缺点在于需要特殊和复杂的制备方法。遗憾 的是，制备微球和纳米球剂型需要使用有毒或危险溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯)和复杂 步骤(例如复乳或低温喷雾技术)。批次规模一般较小且成本高。另外，由于仅可将所用的 PLGA生物可降解聚合物溶于有机溶剂，因此它们的制备需要使用这种外来且对人体有害并 且使用任何公知技术不能在制备过程中完全除去的溶剂。此外，某些药物如肽和蛋白质与 有机溶剂接触后可失去药理学活性。正如美国专利5，599，552所公开，对上述药物递送体系的一种改进是原位形成的 基于PLGA的贮库。在该体系中，PLGA溶解于水溶性有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中， 并且药物悬浮或溶解于该聚合溶液中。所述溶液可以皮下注射形成原位贮库，以将药物捕 集在随有机溶剂扩散而沉淀的聚合物中。但是，其缺点是需要用来溶解生物可降解PLGA聚 合物的有机溶剂。有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮对人体是外来物质且可能引起不期望 的急性和慢性副作用。美国专利5，543，158公开了由不溶于水的主要由聚(烷撑二醇)和聚(乳酸)组 成的嵌段共聚物形成的纳米颗粒或微粒。该嵌段共聚物的分子量高且该共聚物不溶于水。 在该纳米颗粒或微粒中，共聚物的生物可降解部分处于所述纳米颗粒或微粒的核心，而聚 烷撑二醇部分以足以有效减少纳米颗粒或微粒被网状内皮系统吸收的量处于纳米颗粒或 微粒表面。纳米颗粒如下制备将所述嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂、通过超声或搅拌形 成油/水乳液，并在沉淀后收集包含药物的纳米颗粒。由于严格的法规考核要求如生物相容性、低毒性、具有明确的降解途径和聚合物 与降解产物的安全性，目前几乎没有合成或天然聚合材料可用于药物、包括肽和蛋白质药物的控制递送。就现有的毒理学和临床资料而言，研究最广泛且先进的生物可降解聚合物 是脂族聚(α “羟基酸)如聚(D-、L-或D，L-乳酸)(PLA)、聚(羟基乙酸)(PGA)和它们的 共聚物(PLGA)。这些聚合物是商业可得的，目前用作生物可吸收缝合线并用于生物可降解 微球药物递送体系中。经FDA批准的用于控制释放醋酸亮丙瑞林(LupronD印ot )和人生 长激素(Nutropin Depot )的微球体系是基于PLGA共聚物。根据该使用史，PLGA共聚物 已经是最初设计使用生物可降解载体的胃肠外控制释放药物递送体系的首选材料。尽管已经取得了某些有限的成功，但是当基于生物可降解聚酯或聚(原酸酯)和 聚乙二醇(PEG)嵌段的生物可降解嵌段共聚物用作药物载体时，出现了与它们的物理化学 性能和所用制造方法有关的问题。例如，生物可降解嵌段共聚物本身在水性环境中是不稳 定的，尽管冷冻储存可以达到几年的有效期。但是，排除冷藏要求在多数情况下将是有利 的。此外，还期望获得有关纯嵌段共聚物在常规或环境室温条件下迅速溶解进入水性赋形 剂中的其它优点。嵌段共聚物的迅速溶解允许进行使用时复原，从而允许室温贮存纯嵌段 共聚物。已知的水溶性嵌段共聚物溶于水时较慢，完全溶解经常需要数小时。因此需要具 有加速溶解动力学的组合物。某些药物如蛋白质在水溶液中仅短期稳定。为弥补这种短期稳定性，通常将这些 药物配制成可在无水条件下贮存更长时间的干饼和粉末。在临施用前，将干饼或粉末用水 性赋形剂复原。因此，常常遇到需要将药物和嵌段共聚药物递送系统均配制成可复原形式 的情况。为了易于做到这点，关键在于在短期内完成复原，即溶解嵌段共聚物和药物。美国专利No. 5，384，333公开了一种可注射药物递送组合物，其中药理学活性物 质包含于含有亲水和疏水部分的共聚物中。但是，该组合物必须在临使用前加热至较高温 度如38°C _52°C并且难以将药物均勻分布在聚合组合物中。美国专利No. 5，612，052公开了 一种与水接触时形成水凝胶的嵌段共聚物组合物。但是，混入该组合物中的药物迅速释放。 美国专利No. 5，599，552公开了一种其中水不溶性生物可降解热塑性聚合物溶于水混溶性 有机溶剂中的组合物，并且所形成的组合物可被植入，然后其与水或体液接触时经历相变。 但是，其缺点在于使用困难，因为使用了单分子有机溶剂溶解生物可降解热塑性聚合物。多 数单分子有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜等可导致副作用如细胞 脱水和组织坏死等，并且它们也可在施用处产生剧烈疼痛。美国专利No. 5，607, 686公开了一种通过将亲水性液体聚合物替代单分子有机溶 剂与水不溶性疏水聚合物混合所制备的液体聚合组合物。当与水接触时，该组合物经历相 变并形成植入物，因此不会引起体积迅速缩小，并且由于低分子量聚环氧乙烷良好的细胞 相容性而不具有特殊副作用。但是，所用的水不溶性疏水聚合物不是生物可降解的。另外， 该组合物的制备需要加热至约80°C，以便实现水不溶性疏水聚合物与亲水性液体聚合物的 均勻混合。因此，该体系可能适用于没有任何生理活性物质的粘着预防和伤口保护，但不适 合用于递送生理活性物质、尤其是肽或蛋白质药物，因为肽和蛋白质药物在高温下失去活 性。此外，蛋白质药物是水溶性的，因此，非常难于将其均勻地混入该组合物。另外，该专利 没有公开如何可将药物或生理活性物质均勻混入该聚合组合物。尤其是，虽然可将聚交酯、 聚乙醇酸交酯和它们的共聚物与聚乙二醇在80°C的高温下混合以得到均勻组合物，但是放 置长时间后由于聚交酯、聚乙醇酸交酯或它们的共聚物与聚乙二醇的亲和力下降，该组合 物发生相分离。因此，保持均勻的组合物非常困难。在植入制剂的制备中，灭菌步骤是必要的。现有的灭菌方法不适合于持续药物递 送制剂，原因在于植入组合物的性质或因为方法不经济或过于复杂。例如，通过混合药物、 水不溶性生物可降解聚合物和亲水聚合物制备均勻的溶液几乎是不可能的。因此，所述组 合物不能用简单方法如薄膜过滤灭菌。而且，尽管所述制剂可以在无菌条件下制备，但是这 种方法非常昂贵以至于可能降低制备的实用性。因此，需要一种生物可降解药物递送组合物，其为可流动液体或可迅速复原于水 性赋形剂中以形成便于制备和施用的勻相真溶液或均勻胶体体系，从而提供改进的药物递 送。因此，本专利技术提供一种最大程本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：１）一种或多种总重均分子量为２０００－４９９０道尔顿的包含Ａ－Ｂ、Ａ－Ｂ－Ａ或Ｂ－Ａ－Ｂ嵌段共聚物的生物可降解嵌段共聚物药物载体，其中Ａ嵌段是生物可降解聚酯或聚原酸酯，Ｂ嵌段是聚乙二醇，并且Ａ嵌段的重量百分比是５１－８３％，Ｂ嵌段的重量百分比是１７－４９％；和２）聚乙二醇、ＰＥＧ衍生物、或ＰＥＧ和ＰＥＧ衍生物的混合物，所述ＰＥＧ或ＰＥＧ衍生物的分子量为１５０－１１００道尔顿；其中生物可降解嵌段共聚物药物载体的至少一种可溶于水溶液并可与ＰＥＧ、ＰＥＧ衍生物或其混合物混溶；其中生物可降解嵌段共聚物药物载体与ＰＥＧ、ＰＥＧ衍生物或其混合物的重量比在５∶１至１∶９９范围内，并且其中所述组合物可以在０．０１分钟至１８０分钟内复原于水或水溶液中形成匀相溶液或均匀胶体体系；和其中所述组合物具有反向热胶凝化性能。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：史中，GM曾特纳，
申请(专利权)人：普罗赛里克斯盐湖城公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]