本发明专利技术提供了一种制备二肽基肽酶－ＩＶ抑制剂的方法，具体地说是制备７－［３－氨基－１－氧代－４－（２，４，５－三氟苯基）丁基］－５，６，７，８－四氢－３－三氟甲基－１，２，４－三唑并［４，３－ａ］吡嗪外消旋体或其光学纯的（Ｒ）或（Ｓ）化合物的方法。过程包括如下步骤：（１）氢化还原得到消旋体；（２）消旋体与樟脑磺酸或酒石酸反应；（３）步骤２中得到的盐转化为对应的碱。本发明专利技术提供的方法成本低廉，可应用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其是光学纯的7--5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡 嗪的制备方法。7-_5，6，7，8_ 四氢 _3_ 三氟 甲基-1，2，4-三唑并吡嗪，即西他列汀，是一种有效的二肽基肽酶-IV抑制剂，用 于治疗和预防需要二肽基肽酶-IV抑制剂的疾病和状况。已公开的西他列汀的制备方法有几种，W02004085661、W020040876中描述了利用 (S)-苯甘氨酰胺，得到手性化合物并进一步制备西他列汀；W02005030127、W02006081151 中描述了用手性二茂铁基二膦配体络合的过渡金属前体存在下的不对称氢化。上述两种方 法均存在试剂价格昂贵，得到产物成本高的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备简单、成本低廉的制备光学纯的西他 列汀的方法。该方法包括将式(II)溶于适当溶剂中，在合适的催化剂存在下，加氢处理，得到式(III) 化合物
技术介绍
合适的催化剂举例如下(1)任何载体上的催化剂，如钯碳、钯钡、钼碳、铑碳(2)任何和还原的载体上的催化剂，如阮内镍或氧化钼合适的溶剂选自(1)甲醇、乙醇等醇类溶剂(2)乙酸乙酯等酯类溶剂。将式III化合物与樟脑磺酸或酒石酸在有机溶剂中，在25 130°C条件下反 应，西他列汀盐以固体形式从体系中析出。有机溶剂可选自下列一种或几种(1)苯、甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂(2) 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳(3)乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂(4)甲醇、乙醇等C1-C8醇类溶剂。将所述的 7-_5，6，7， 8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪樟脑磺酸盐或酒石酸盐在适当的溶剂中 在碱性条件下转变为西他列汀。所述的碱包括(1)无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等(2)有机碱如三乙胺等有机胺盐、有机钠盐、有机钾盐等。溶剂选自下列一种或几种混合溶剂(1)水；甲醇、乙醇等C1-C8醇类溶剂(2)丙酮、丁酮等酮类溶剂(3)乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂(4)甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂。具体实施例方式本专利技术中制备7--5，6，7， 8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪的方法用下列非限定性实施例来说明。实施例1 :7-_5，6，7，8_四氢_3_三 氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪(III)的制备将化合物(II) 10g, IlOml甲醇加入反应釜中，升温约40°C搅拌溶解，加入钯碳2g， 加压按理论量粗略估计吸氢量，约6-8小时，反应完成后，滤除钯碳，滤液加入200ml异丙 醇，搅拌1小时，过滤得化合物III。实施例2 :7--5，6，7，8_ 四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪樟脑磺酸盐的制备将IOg化合物III溶于IOOml甲苯，加入6. 2g D-樟脑磺酸一水合物，加热搅拌反应过夜。冷却，过滤，固体用甲苯重结晶。得到樟脑磺酸盐。实施例3 :7--5，6，7，8_ 四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪酒石酸盐的制备将IOg化合物III溶于IOOml甲苯，加入3. 7g(_)_酒石酸，室温反应48小时。体 系中析出白色固体，过滤，固体用甲苯重结晶。得到酒石酸盐。实施例4 :7-_5，6，7，8_ 四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪的制备4向IOOml饱和碳酸钠水溶液中加入IOg 7_-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪酒石酸盐，室温 条件下搅拌30分钟，产物用乙酸乙酯萃取。分离，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩，纯化 后得到目标化合物7-_5，6，7，8-四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪。HPLC纯度99. 2%实施例5 :7--5，6，7，8_ 四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪的制备向IOOml饱和碳酸钠水溶液中加入IOg 7_-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪樟脑磺酸盐，室 温条件下搅拌30分钟，产物用乙酸乙酯萃取。分离，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩，纯化 后得到目标化合物7-_5，6，7，8-四 氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪。HPLC纯度99. 3%。权利要求式(I)化合物的制备方法该方法包括式(II)化合物还原得到式(III)化合物的外消旋混合物式(III)通过拆分得到式(I)化合物。F2009101482405C00011.tif,F2009101482405C00012.tif2.根据权利要求1的方法，将式(III)化合物用樟脑磺酸或酒石酸拆分为它的(R)和 ⑶形式。3.根据权利要求2的方法，式(III)化合物与樟脑磺酸或酒石酸的摩尔比为0.2至4.根据权利要求2的方法，其中式(III)化合物7-_5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪被转化为对应的 盐，所要求保护的盐包括D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐。5.根据权利要求4的方法，将拆分后的III-酒石酸盐或III-樟脑磺酸盐进一步制备 光学纯的式(I)化合物。全文摘要本专利技术提供了一种制备二肽基肽酶-IV抑制剂的方法，具体地说是制备7--5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并吡嗪外消旋体或其光学纯的(R)或(S)化合物的方法。过程包括如下步骤(1)氢化还原得到消旋体；(2)消旋体与樟脑磺酸或酒石酸反应；(3)步骤2中得到的盐转化为对应的碱。本专利技术提供的方法成本低廉，可应用于工业化生产。文档编号C07D487/04GK101928289SQ200910148240公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月19日 优先权日2009年6月19日专利技术者刘艳玲, 刘长茹, 张勇, 王海军, 艾海马, 裴九宏 申请人:北京海步国际医药科技发展有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物的制备方法 ＊＊＊ 该方法包括： ［ｉ］式（Ⅱ）化合物还原得到式（Ⅲ）化合物的外消旋混合物 ＊＊＊ ［ｉｉ］式（Ⅲ）通过拆分得到式（Ⅰ）化合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王海军，张勇，刘长茹，艾海马，刘艳玲，裴九宏，
申请(专利权)人：北京海步国际医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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