PLK4靶向药物在治疗对铂类药物耐药型肿瘤中的应用制造技术

本文提供了PLK4靶向药物在治疗对铂类药物耐药型肿瘤中的应用。具体地，本文提供了PLK4靶向药物在制备用于治疗奥沙利铂耐药性癌症的药物中的用途。癌症的药物中的用途。癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
PLK4靶向药物在治疗对铂类药物耐药型肿瘤中的应用


[0001]本申请涉及肿瘤药物治疗领域，具体地，涉及PLK4靶向药物在治疗对铂类药物耐药型肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]尽管靶向治疗和免疫治疗取得了快速进展，但使用细胞毒性化学药物破坏快速生长的细胞的化学疗法仍然在癌症治疗中发挥着关键作用(Chabner and Roberts,2005；DeVita and Rosenberg,2012)。根据作用机制或化学结构，化学药物可分为不同的类别，包括烷化剂(诱导DNA损伤，例如顺铂和奥沙利铂)、抗代谢物(例如5
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氟尿嘧啶和卡培他滨)、抗肿瘤抗生素(防止细胞增殖的DNA嵌入剂，例如多柔比星，也称为阿霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康)和有丝分裂抑制剂(例如微管抑制剂紫杉烷，例如多西紫杉醇和紫杉醇)(Huitema et al.,2000；Jiang et al.,2006；Liang et al.,2019；Takeuchi,1995；Tiwari,2012)。化疗仍然是许多类型癌症的一线治疗方法。例如，化学药物氟嘧啶(例如，5
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氟尿嘧啶)与奥沙利铂或伊立替康(FOLFOX或FOLFIRI)的联合使用代表了结直肠癌的典型一线治疗(Gustavsson et al.,2015)。重要的是，对于一些不可切除或转移性病例，化疗药物可能是唯一的治疗方案(Adam,2003；Bozkurt et al.,2017)。更常见的是，这些化疗药物用于在手术前后缩小肿瘤或根除残余的癌细胞(Gosavi et al.,2021；Leon
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Ferre et al.,2021)。此外，可以通过序贯或联合应用化疗和其他治疗策略(如靶向治疗和免疫治疗)来提高治疗效果(Sabanathan et al.,2016；Salas
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Benito et al.,2021)。
[0003]耐药性通常是导致癌症患者治疗失败和疾病复发的主要原因(Holohan etal.,2013；Vasan et al.,2019)。已经报道了几种化疗药物耐药性机制，例如药物摄取减少、药物流出增加、药物靶点改变、药物失活、DNA修复机制改变和细胞死亡信号传导受损。这种耐药性要么本质上来自治疗前已存在的耐药性克隆，要么在治疗后获得。遗传和表观遗传因素，如肿瘤细胞中的DNA突变或基因表达，是细胞自主化疗药物耐药性发展的基础(Holohan et al.,2013；Vaidya et al.,2020)。尽管据报道有几个单独的基因与化疗药物耐药性有关，但迫切需要对这种现象背后的分子基础进行系统和全面的了解。这些努力也将促进基因生物标志物的发现，这些标志物有助于告知化疗的潜在结果并相应地优化治疗方案。更重要的是，克服化疗耐药的有效治疗策略仍然有限，这显著限制了化疗的临床益处。
[0004]结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。许多因素可能导致这种疾病的发展，包括遗传和环境因素(Mariann Bienz,et al.,Cell,2000)。化疗药物是治疗结肠癌的重要手段之一，其中奥沙利铂作为一种铂类化疗药物在结肠癌的化疗治疗方案中占有显著地位，包含5
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氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)等化疗药物的联合治疗方案已成为临床治疗结肠癌的代表性治疗手段(Martin A.Graham,et al.,Clin Cancer Res,2000)。但化疗治疗一段时期后，病人经常出现对药物的耐受现象，导致治疗无效。针对化疗耐药，目前仍缺乏有效的干预药物对抗化疗耐药型结直肠癌。
[0005]Polo样激酶(PLKs)是细胞周期过程中的关键调节分子。该家族有五个成员：PLK1、
2、3、4和5。PLK4已被确定为中心粒复制的主要调节因子，该蛋白质定位于中心体，并在细胞周期中调节中心体的复制(Franz Meitinger,etal.,Nature,2020)。已有研究表明，PLK4在多种实体肿瘤中过表达，且这种高表达与不良的临床结果相关(Jacqueline M.Mason,et al.,Cancer Cell,2014)。但关于PLK4及其靶向药物在结直肠癌化疗药物耐药中的应用，特别是奥沙利铂耐药方面的作用，目前尚无文献报道。

技术实现思路

[0006]为寻找对抗结直肠癌化疗耐药的分子靶标，专利技术人利用多种不同遗传背景的人类结直肠癌细胞系构建了多株对奥沙利铂具有耐药特性的结直肠癌细胞，利用高通量CRISPR基因敲除筛选技术以及成药基因CRISPR文库，从数千个成药基因中特异性地鉴定了其基因敲除或失活能够更好地杀伤耐药细胞的基因靶点。其中，PLK4基因的功能失活在所有耐药细胞中，与非耐药细胞相比，均表现出更显著地细胞杀伤活性。
[0007]本申请提供了PLK4靶向药物在制备用于治疗铂类药物耐药性癌症的药物中的用途。
[0008]本申请还提供了一种治疗铂类药物耐药性癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用PLK4靶向药物。
[0009]本申请还提供了PLK4靶向药物用于在治疗铂类药物耐药性癌症中使用。
[0010]在一些优选实施方案中，所述铂类药物耐药性癌症是结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌、阴道癌、纤维肉瘤、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、黑色素瘤、食道癌、慢性粒细胞白血病、胃肠肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、纤维组织细胞瘤、圆细胞瘤肉瘤、滑膜肉瘤、口咽癌、淋巴瘤、肉瘤、脑癌、副肿瘤、肛门生殖器癌、生殖细胞瘤、神经胶质瘤或恶性间皮瘤。
[0011]在一些更优选的实施方案中，所述铂类药物耐药性癌症是结直肠癌。
[0012]在一些优选实施方案中，所述铂类药物选自奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、依铂、乐铂、环铂、洛铂、赛特铂和草酸铂。
[0013]在一些更优选的实施方案中，所述铂类药物是奥沙利铂。
[0014]在一些优选实施方案中，所述PLK4靶向药物是PLK4抑制剂或基因编辑药物。
[0015]在一些更优选的实施方案中，所述PLK4抑制剂选自CFI
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400945、Centrinone(LCR
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263)、Centrinone
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B(LCR
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323)、CFI
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400437、(1E)
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CFI
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400437二盐酸化物、PLK4
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IN
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3、PLK4
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IN
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1、YLT
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11、YLZ
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F5、(E)
‑4‑
(3
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芳基乙烯基
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1H
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吲唑
‑6‑
基)嘧啶
‑2‑
胺和(E)
‑3‑
((1H
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PLK4靶向药物在制备用于治疗铂类药物耐药性癌症的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述铂类药物耐药性癌症是结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌、阴道癌、纤维肉瘤、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、头颈癌、黑色素瘤、食道癌、慢性粒细胞白血病、胃肠肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、纤维组织细胞瘤、圆细胞瘤肉瘤、滑膜肉瘤、口咽癌、淋巴瘤、肉瘤、脑癌、副肿瘤、肛门生殖器癌、生殖细胞瘤、神经胶质瘤或恶性间皮瘤。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述铂类药物耐药性癌症是结直肠癌。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述铂类药物选自奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、依铂、乐铂、环铂、洛铂、赛特铂和草酸铂。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述铂类药物为奥沙利铂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，所述PLK4靶向药物是PLK4抑制剂或基因编辑药物。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述PLK4抑制剂选自CFI
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400945、Centrinone(LCR
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263)、Centrinone
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B(LCR
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323)、CFI
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400437、(1E)
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CFI
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400437二盐酸化物、PLK4
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【专利技术属性】
技术研发人员：费腾，钟春鸽，李泽旭，
申请(专利权)人：东北大学，
类型：发明
国别省市：