一种多肽类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种多肽类化合物，由包括式1～式6结构化合物中的一种或几种经过4次氨基缩合制备得到的化合物和/或其衍生物。本发明专利技术提供的类肽化合物可以抑制整合素的活性，肽靶向αvβ5、α5β1、αvβ3等整合素类蛋白，并通过多种受体抑制信号传导，受体包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)和血小板源生长因子受体(PDGFR)，通过以上信号通路达到抑制新生血管的生成。本发明专利技术还提供了一种多肽类化合物的应用。肽类化合物的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学发
，尤其涉及一种多肽类化合物及其应用，具体为一种具有整合素抑制活性的类肽化合物，包含其的药物组合物，及其医药用途。

技术介绍

[0002]整合素是一种跨膜糖蛋白，普遍存在于细胞中，是细胞黏附分子家族成员之一，是介导细胞与细胞外基质(ECM)相互作用的最主要的分子，是一类细胞膜表面受体，可以识别、结合细胞外基质中相应的配体，为细胞黏附提供附着点，调控细胞的运动、增殖和凋亡，介导细胞和细胞之间以及细胞和细胞外基质之间的相互识别和粘附，具有联系细胞外部作用与细胞内部结构的作用。整合素由α和β两个亚基以1：1的比例通过非共价键连接而构成的异二聚体，由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成，在细胞外区域连接成球形区域，并含有一个二价阳离子结合域。根据整合素识别配体的特异性，可以将整合素大致分为识别精氨酶
‑
甘氨酶
‑
天冬氨酶肽(RGD三肽)序列整合素，层黏连蛋白连接整合素，白细胞整合素和胶原蛋白连接整合素。整合素通过胞外区与ECM蛋白
‑
胶原、层黏连蛋白、玻蛋白、纤连蛋白或一些细胞表面分子结合。
[0003]整合素参与许多重要的生理过程，包括胚胎形成、凝血、维持体内组织器官的完整性，许多的病理反应过程，如炎症、血栓形成、新生血管生成、恶性肿瘤生长浸润和转移等，都与整合素的异常调节有关。在炎症反应中，整合素介导的白细胞黏附于血管内皮细胞是炎性细胞浸润前提。白细胞上主要表达的整合素为αXβ2、αLβ2和αMβ2。整合素β2介导并加强白细胞向活化的内皮细胞黏附，进一步促进白细胞穿过内皮细胞层迁移入炎症组织内，有利于炎性反应的发生。同时，整合素还参与调控炎症反应程度，研究发现，整合素β2可以通过抑制NF
‑
KB途径和提升p38蛋白激酶的活化来限制Toll样受体的信号传导，从而调控炎症反应程度。整合素介导内皮细胞与ECM的黏附是血管新生所必需的，抗整合素的抗体和小分子的整合素抑制剂能抑制血管生成和肿瘤的生长。多种类型的整合素能影响血管生成，他们的表达在血管中具有高度特异性，其中αVβ3作为细胞外基质中FN、波黏连蛋白(VN)、层黏连蛋白(LN)、胶原蛋白(COL)等的受体，其分布广泛，在内皮细胞、平滑肌细胞、造血细胞(如血小板和破骨细胞)中都有发现，并大量表达于因血管新生促进因子刺激而活化的内皮细胞和肿瘤细胞中。在多种肿瘤中整合素表达升高，整合素表达的升高与肿瘤的发生发展具有相关性。整合素的表达和/或功能几乎涉及癌症发展的每个阶段，从原发肿瘤形成到癌细胞外溢和转移生态位的形成。此外，整合素信号转导与耐药性的获得有关，以及药物在癌症中的重要作用。在干眼症中，整合素αLβ2促进树突状细胞向淋巴结的归巢、T细胞的激活/分化、CD4
+
T细胞从淋巴结向眼表迁移以及眼表抗原提呈细胞重新激活，从而增强眼部炎症反应。
[0004]整合素在多种生物功能中起着重要作用。在心血管疾病、炎症性肠病/多发性硬化症和干眼病等疾病领域，已有多个靶向整合素αIIbβ3、α4β7、α4β1和αLβ2的药物上市。此外，也有多个针对癌症、眼科和骨质疏松症的药物分子处于临床开发阶段，特别是RGD结合亚家
族的av整合素抑制剂。目前也有新的药物分子靶向avβ6和avβ1，且正在临床研究用于纤维化疾病的治疗，包括特发性肺纤维化和非酒精性脂肪性肝炎。
[0005]在异常新生血管的发生发展过程中αv、α5β1起重要的调控作用，抑制αv、α5β1能有效抑制新生血管的生成。SF0166、AXT
‑
107、THR
‑
687等分子能有效抑制新生血管的形成，且都已经在临床阶段评价黄斑病变的有效性和安全性。
[0006]因此，抑制整合素药物的研究具有重要的意义。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种多肽类化合物及其应用，本专利技术提供的类肽化合物可以抑制整合素的活性，肽靶向αvβ5、α5β1、αvβ3等整合素类蛋白，并通过多种受体抑制信号传导，抑制新生血管生成。
[0008]本专利技术提供了一种多肽类化合物，由包括式1～式6结构化合物中的一种或几种经过4次氨基缩合制备得到的化合物和/或其衍生物：
[0009][0010]式1～式6中：
[0011]m、n、n1独立的选自0～5；
[0012]R选自氢、
‑
OH、
‑
NH2、烃基或取代的烃基；
[0013]R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢、烃基或取代的烃基、烯烃基或烯烃基衍生物、炔烃基或炔烃基衍生物、芳基及取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0014]若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自氢取代时，X、Y、Z为无取代；
[0015]若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自非氢取代时，X、Y、Z独立的选自氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、乙二氧基、烷基硫(或硒)代、卤代烷基硫(或硒)代、巯(或硒)基、烷基硫(或硒)醚、芳基硫(或硒)醚、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物基团、芳氧基、酰胺基、酰基胺、氨基、羟胺基、烷基胺、二烷基胺、三氟烷氧基、三氟甲基、酯基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、未取代芳基、芳基并杂环基、单环杂环基。
[0016]在本专利技术中，所述多肽类化合物优选由式1～式6中的一种或几种氨基酸或类氨基酸通过氨基端和羧基端缩合成酰胺键合成，和/或通过氨基和磺酸基缩合成磺酰胺键合成；和/或；通过氨基和亚磺酸基缩合成亚磺酰胺键合成。在本专利技术中，所述多肽类化合物中酰胺键、磺酰胺键和/或亚磺酰胺键优选为4个，优选采用5个氨基酸或类氨基酸缩合而成，所述氨基酸或类氨基酸结构中优选左端为氮端，右端为碳端。
[0017]在本专利技术中，所述式1～式6中m、n、n1优选独立的选自0、1、2、3、4或5。
[0018]在本专利技术中，所述式1～式6中的R优选选自碳原子数为1～20的烷基，更优选选自碳原子数为1～15的烷基，更优选为碳原子数为1～10的烷基，更优选为碳原子数为1～5的烷基，最优选为甲基或乙基。
[0019]在本专利技术中，所述式1～式6中R1、R2、R3、R4、R5、R6中取代的烃基、取代的芳基、取代的杂芳基中的取代基团优选选自卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、乙二氧基、烷基硫(或硒)代、卤代烷基硫(或硒)代、巯(或硒)基、烷基硫(或硒)醚、芳基硫(或硒)醚、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物基团、芳氧基、酰胺基、酰基胺、氨基、羟胺、烷基胺、二烷基胺、三氟烷氧基、三氟甲基、酯基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、未取代芳基、芳基并杂环基、单环杂环基、N、O、S、Se、氢、羧基、甲硫(或硒)醚基、乙硫(或硒)醚基、
‑
SOMe、
‑
SO2Me、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽类化合物，由包括式1～式6结构化合物中的一种或几种经过4次氨基缩合制备得到的化合物和/或其衍生物；所述氨基缩合包括氨基和羧基缩合成分酰胺键；和/或；氨基和磺酸基缩合成磺酰胺键；和/或；氨基和亚磺酸基缩合成亚磺酰胺键；式1～式6中：m、n、n1独立的选自0～5；R独立的选自氢、
‑
OH、
‑
NH2、烃基或取代的烃基；R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢、烃基或取代的烃基、烯烃基或烯烃基衍生物、炔烃基或炔烃基衍生物、芳基及取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自氢时，X、Y、Z为无；若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自非氢时，X、Y、Z独立的选自氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、乙二氧基、烷基硫(或硒)代、卤代烷基硫(或硒)代、巯(或硒)基、烷基硫(或硒)醚、芳基硫(或硒)醚、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物基团、芳氧基、酰胺基、酰基胺、氨基、羟胺基、烷基胺、二烷基胺、三氟烷氧基、三氟甲基、酯基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、未取代芳基、芳基并杂环基、单环杂环基、羧基、
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CHF2、
‑
CF3、
‑
NHOH、
‑
SO3H、
‑
SOMe、
‑
SO2Me、
‑
SOEt、
‑
SO2Et、
‑
CONH2、
‑
COOMe、
‑
COOEt、
‑
NHOCH、
‑
NHOCCH3、
‑
NHSO2Me、对甲苯磺酰胺基、磺酸酯基。2.根据权利要求1所述的多肽类化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6中取代的烃基、取代的芳基、取代的杂芳基中的取代基团独立的选自卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、乙二氧基、烷基硫(或硒)代、卤代烷基硫(或硒)代、巯(或硒)基、烷基硫(或硒)醚、芳基硫(或硒)醚、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物基团、芳氧基、酰胺基、酰基胺、氨基、羟胺、烷基胺、二烷基胺、三氟烷氧基、三氟甲基、酯基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、未取代芳基、芳基并杂环基、单环杂环基、N、O、S、Se、氢、羧基、
‑
SOMe、
‑
SO2Me、
‑
CONH2、
‑
COOMe、
‑
COOEt、
‑
NHOCH、
‑
NHOCCH3、
‑
NHSO2Me、对甲苯磺酰胺基、磺酸酯基。3.根据权利要求1所述的多肽类化合物，其特征在于，所述式1～式6结构的化合物选自Gln、Glu、Asn、Asp、高天冬氨酸、高天冬酰胺、高谷氨酰胺、高谷氨酸、Arg
‑
Gly
‑
Asp、Gly、Ala、Leu、Val、Leu、Phe、Ser、Thr、Phe、Tyr、Tyr(Me)和Tyr(Et)氨基酸的L构型和/或D构型中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的多肽类化合物，其特征在于，所述多肽类化合物具有式II结构：式II中，m、n、n1、n2、n3、n4、m1、m2、m3、m4独立的选自0～5；R1选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHNZ1Z2、
‑
NHZ1、
‑
NZ1Z2、
‑
OZ1、
‑
NHOZ1、
‑
SH、
‑
SeH、
‑
SZ1、
‑
SeZ1、
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Z3、与羰基连接形成脂类衍生基团、胺类衍生基团，Z1、Z2独立的选自烷基，Z3选自氢、羟基、氨基、与Asp氨基酸的碳端形成酯类衍生物基团、胺类衍生物基团、烃基或取代的烃；R2选自氢、
‑
OH、
‑
NH2、烃基或取代的烃基、酰基衍生物基团、磺酰基衍生物基团、X5‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
独立的选自氢、烃基或取代的烃基、杂原子取代的烃基、烯烃基或烯烃基衍生物、炔烃基或炔烃基衍生物、芳基及取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；X、X1、X2、X3、X4、X5独立的选自氢、羟基、氨基、烃基或取代的烃。5.根据权利要求1所述的多肽类化合物，其特征在于，所述多肽类化合物具有式III结构：式III中，k1和k2独立的选自0～16；R
’
、R
’1、R
’2和R
’3独立的选自氢、羟基、氨基、烃基或取代的烃基；X1、X2和X3独立的选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHNZ1Z2、
‑
NHZ1、
‑
NZ1Z2、
‑
OZ1、
‑
NHOZ1、
‑
SH、
‑
SeH、
‑
SZ1、
‑
SeZ1、
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Z3、与羰基连接形成脂类衍生基团、胺类衍生基团，Z1、Z2独立的选自烷基，Z3选自氢、羟基、氨基、与Asp的碳端形成酯类衍生物基团、胺类衍生物基团、烃基或取代的烃；AA1选自式7～式12结构中的一种：
式7～式12中：AA1通式的酰基端与主链氮端偶联；m、n、n1独立的选自0～5；R、Z
’
独立的选自氢、
‑
OH、
‑
NH2、烃基或取代的烃基、酰基衍生物基团、磺酰基衍生物基团；R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢、烃基或取代的烃基、烯烃基或烯烃基衍生物、炔烃基或炔烃基衍生物、芳基及取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自氢时，X、Y、Z为无；若R1、R2、R3、R4、R5、R6选自非氢时，X、Y、Z独立的选自氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、乙二氧基、烷基硫(或硒)代、卤代烷基硫(或硒)代、巯(或硒)基、烷基硫(或硒)醚、芳基硫(或硒)醚、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物基团、芳氧基、酰胺基、酰基胺、氨基、羟胺基、烷基胺、二烷基胺、三氟烷氧基、三氟甲基、酯基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、磷酸基、磷酸酯基、未取代芳基、芳基并杂环基、单环杂环基。6.根据权利要求1所述的多肽类化合物，其特征在于，所述多肽类化合物具有式IV结构：式IV中，k1和k2独立的选自0～16；R
’
、R
’1、R
’2和R
’3独立的选自氢、羟基、氨基、烃基或取代的烃基；X
’
选自氢、烃基或取代的烃基；X1、X2和X3独立的选自
‑
H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHNZ1Z2、
‑
NHZ1、
‑
NZ1Z2、
‑
OZ1、
‑
NHOZ1、
‑
SH、
‑
SeH、
‑
SZ1、
‑
SeZ1、
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Z3、与羰基连接形成脂类衍生物基团、胺类衍生基团，Z1、Z2独立的选自烷基，Z3选自氢、羟基、氨基、与Asp的碳端形成酯类衍生物基团、胺类衍生物基团、烃基或取代的烃；AA2选自式13～式18结构中的一种：式13～式18中：AA2通式的酰基端与主链氮端偶联，主链酰基端与AA2通式的氮端偶联；m、n、n1独立的选自0～5；R选自氢、
‑
OH、
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NH2、烃基或取代的烃基；R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自氢、烃基或取代的烃基、烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：高剑，钟国庆，陈俊华，刘星闻，刘福，李四军，洪彬彬，张茗汐，年贺凤，
申请(专利权)人：杭州禾泰健宇生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：