IRAK4降解剂和其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗受试者的自身免疫/自身发炎性疾病及血液恶性病的方法。身发炎性疾病及血液恶性病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IRAK4降解剂和其用途


[0001]本申请要求2月15日提交的美国临时申请第63/149,625号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
[0002]

[0003]本专利技术涉及投与IRAK4降解剂5
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
((1r,4R)
‑4‑
((4
‑
((3
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺(化合物A)的方法和其用于治疗自身发炎性/自身免疫疾病及血液恶性病的用途。

技术介绍

[0004]泛素
‑
蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白及降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，并且若缺乏或不平衡，则其引起多种疾病的发病机制。将泛素共价附接于特定蛋白底物经由E3泛素连接酶的作用达成。
[0005]UPP在多种基础细胞过程，包括细胞周期调控、细胞表面受体及离子通道的调节及抗原呈递中重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。白介素
‑
1受体相关的激酶
‑
4(IRAK4)为骨髓分化小体(myddosome)的关键组分，骨髓分化小体为涉及经由铎样受体(TLR)及白介素(IL)
‑
1受体介导信号传导的先天性免疫的多蛋白复合物(Patra及Choi,Molecule 2016,21(11):1529)。IRAK4蛋白质普遍表达于多种不同组织类型中，包括皮肤、淋巴组织、骨髓、肠胃(GI)道及肺。IRAK4的功能依赖于其激酶活性和其骨架特性，所述功能为TLR或IL
‑
1R接合之后骨髓分化小体复合物与骨髓分化因子88(MyD88)活化所需的(德纳尔多(De Nardo)等人,生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2018,293(39):15195；库欣(Cushing)等人,生物化学杂志2014,289(15):10865)。NF
‑
kB活化尤其视IRAK4的骨架功能而定，并且为由骨髓分化小体活化介导的细胞增殖及促炎性细胞因子及趋化因子产生的关键驱动子。
[0006]存在许多皮肤、风湿性及GI自身发炎性/自身免疫疾病适应症，所述适应症发病机制涉及IL
‑
1家族细胞因子以及TLR刺激并且其中IRAK4降解剂对这些路径的多效性效果可提供优于当前治疗选项的显著优势。进一步存在多种皮肤适应症，其中存在标靶IL
‑
1R/TLR路径的临床概念验证，但仍存在对更有效治疗剂的持续高度未满足的需求。

技术实现思路

[0007]已发现达成本公开的特定药物动力学参数的IRAK4降解剂5
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
((1r,4R)
‑4‑
((4
‑
((3
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺(化合物A)的投与在治疗自身免疫/自身发炎性疾病及血液恶性病中具有特定优势。举例来说，在给药阶段的第42天已发现犬(最敏感的物种)中的未观察到不良作用水平(NOAEL)为60mg/kg/天，对于化合物A
其分别对应于561ng/mL及11,700ng*hr/mL的血浆中的平均性别合并的最大观察浓度(C
max
)及浓度
‑
时间曲线(AUC0‑
24
)值下的面积；对于化合物B分别为288ng/mL及6090ng*hr/mL；以及对于化合物C分别为265ng/mL及5620ng*hr/mL。
[0008]因此，在本专利技术方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的C
max
为最多约561ng/mL。
[0009]在本专利技术方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物B的C
max
为最多约288ng/mL。
[0010]在本专利技术方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物C的C
max
为最多约265ng/mL。
[0011]在本专利技术方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物A的AUC0‑
24
为最多约11700ng*hr/mL。
[0012]在本专利技术方法和用途的一个实施例中，提供一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中血浆中的化合物B的AUC0‑
24
为最多约6090ng*hr/mL。
[0013]在本专利技术方法和用途的一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或其组合物，其中在血浆中化合物A达成最多约561ng/mL的C
max
，并且其中化合物A为5
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
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(二氟甲基)
‑1‑
((1r,4R)
‑4‑
((4
‑
((3
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺。2.根据权利要求1所述的方法，其中血浆中化合物A的C
max
为约500ng/mL至约561ng/mL。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中血浆中化合物A的C
max
为约450ng/mL至约550ng/mL。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物B达成最多约288ng/mL的C
max
，其中化合物B为5
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
((1r,4R)
‑4‑
((4
‑
((3
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(1
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((S)
‑
2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺。5.根据权利要求4所述的方法，其中血浆中化合物B的C
max
为约260ng/mL至约288ng/mL。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中血浆中化合物B的C
max
为约240ng/mL至约260ng/mL。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中在血浆中化合物C达成最多约265ng/mL的C
max
，其中化合物C为5
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑1‑
((1r,4R)
‑4‑
((4
‑
((3
‑
(1
‑
((R)
‑
2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
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2,3
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二氢
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1H
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苯并[d]咪唑
‑4‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺。8.根据权利要求7所述的方法，其中血浆中化合物C的C
max
为约240ng/mL至约265ng/mL。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中血浆中化合物C的C
max
为约220ng/mL至约240ng/mL。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物A以约10mg/kg至约200mg/kg的剂量投与。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物A以选自由以下组成的群组的剂量投与：约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg和约90mg/kg。12.一种治疗自身免疫/自身发炎性疾病和/或血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐和/或组合物，其中在血浆中化合物A达成最多约11700ng*hr/mL的AUC0‑
24
，并且其中化合物A为5
‑
((1R,4R)
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：戎皓菁，B，
申请(专利权)人：凯麦拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：