芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用，属于药物研发领域。本发明专利技术通过实验验证发现：芬戈莫德可维持孤独症模型下脑膜淋巴管结构完整性，保护脑膜淋巴管避免其损伤；且在细胞水平上，芬戈莫德可恢复干扰素

【技术实现步骤摘要】
芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物研发领域，特别是涉及芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]中枢神经系统调控机体各组织器官的功能，缺乏典型淋巴回流系统是中枢神经系统的特点之一，其有独特的免疫监视而具备免疫豁免。然而近期国际前沿研究结果已经证实小鼠和人类大脑的硬脑膜中存在淋巴管，脑膜淋巴管(Meningeal Lymphatic Vessels，MLVs)的发现颠覆了神经免疫学的传统概念。MLVs位于颅骨下方的背侧和基底侧，主要由淋巴管内皮细胞所组成，并高度表达包括淋巴内皮透明质酸受体1(lymphatic endothelial hyaluronan receptor1，LYVE
‑
1)、Prospero相关同源异形盒蛋白1和膜糖蛋白podoplanin等标志物。脑膜淋巴管在维持大脑健康稳态方面发挥着关键作用，是运输颅内脑脊液的重要途径，并建立起中枢神经系统与外周免疫系统的直接联系；此外，脑膜淋巴管还可将脑脊液及间质液中的免疫细胞、大分子物质、代谢废物等转运到颈部淋巴结，起清除中枢神经系统内废物的作用。
[0003]越来越多的研究表明，脑膜淋巴管的功能障碍参与介导多种神经炎症和免疫系统功能异常相关的神经系统退行性疾病：MLVs能够有效地清除Aβ蛋白、Tau蛋白以及乳酸，是减少阿尔兹海默症的发病的重要靶点；MLVs还参与影响帕金森病、多发性硬化症和脑胶质瘤等的进程。最新的研究也发现MLVs是多种嗜神经病毒颗粒突破大脑
‑
外周屏障向外周淋巴结传播的重要通道。因此，维持脑膜淋巴管结构完整及功能稳态，促进脑膜淋巴引流是保护中枢神经系统损伤的有效前提。但是，目前基于脑膜淋巴管损伤的保护药物还鲜有发现。
[0004]芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)，是从冬虫夏草中分离出来的一种鞘氨醇类似物，具有广泛的生物活性，作为一种有效的中枢神经系统免疫抑制剂，通过抑制淋巴细胞迁移而被用于治疗复发缓解型多发性硬化症。芬戈莫德还可通过与不同部位的G蛋白耦联受体结合，介导Ras/MEK/ERK、PI3K/AKT、PLC/IP3、Rho/NF
‑
κB等信号通路参与多个生理病理过程，已在脑卒中、阿尔茨海默病和帕金森病的实验模型中证明了神经保护特性。但是，芬戈莫德是否可以保护脑膜淋巴管避免其损伤目前尚无报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术通过实验验证芬戈莫德可用于制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物，这为脑膜淋巴管损伤性疾病治疗提供新靶点和新策略。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供芬戈莫德作为唯一活性成分在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用。
[0008]第二方面，本专利技术还提供芬戈莫德作为唯一活性成分在制备预防或治疗孤独症的
药物中的应用。
[0009]上述芬戈莫德分子式是C
19
H
33
NO2，结构式为：
[0010][0011]优选的是，所述药物能够保护孤独症中淋巴内皮细胞避免其损伤。
[0012]优选的是，所述药物可保护脑膜淋巴管避免其损伤。
[0013]优选的是，所述药物可维持孤独症模型下脑膜淋巴管结构完整性。
[0014]优选的是，所述药物可保护淋巴内皮细胞损伤。
[0015]优选的是，所述药物可促进淋巴内皮细胞管形成能力。
[0016]优选的是，所述药物可促进淋巴内皮细胞出芽能力。
[0017]优选的是，所述药物可增加淋巴内皮细胞标志物表达。
[0018]优选的是，所述药物还包括药学上可接受的辅料或者载体。
[0019]更优选的是，所述可接受的载体选自填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
[0020]优选的是，所述药物的给药方式选自静脉滴注、肌肉注射、口服、经皮、舌下、鼻内、眼内、内耳、直肠、或阴道内途径给药等任何公知的给药方法给药，优选口服给药。
[0021]优选的是，所述药物的剂型如为滴剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、膜剂、凝胶剂、散剂、乳剂、自乳化制剂、滴丸剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、软膏剂或乳膏剂等。
[0022]本专利技术也保护芬戈莫德与其他一种或多种治疗脑膜淋巴管损伤的其他药物先用(先后施用或同时施用)，或与一种或多种其他治疗脑膜淋巴管损伤的药物组成药物组合物
[0023]本专利技术也保护芬戈莫德与其他一种或多种治疗孤独症的其他药物先用(先后施用或同时施用)，或与一种或多种其他治疗孤独症的药物组成药物组合物。
[0024]本专利技术公开了以下技术效果：
[0025]本专利技术评估芬戈莫德在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用，通过实验验证发现，芬戈莫德可维持孤独症模型下脑膜淋巴管结构完整性，保护脑膜淋巴管避免其损伤；且在细胞水平上，芬戈莫德可恢复干扰素
‑
γ所诱导的淋巴内皮细胞管形成能力下降，出芽能力下降，并维持淋巴内皮细胞标志物表达。说明本专利技术证实了芬戈莫德具有保护脑膜淋巴管避免其损伤的作用，为脑膜淋巴管损伤的中枢神经系统疾病提供新靶点和新策略，为开发拥有自主知识产权的脑膜淋巴管损伤性中枢神经系统疾病治疗新药奠定科学基础。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027]图1为实施例3中芬戈莫德治疗后维持脑膜淋巴管结构结果图。A：小鼠脑膜淋巴管荧光染色代表图，黄色：LYVE
‑
1，蓝色：细胞核；比例尺：200μm(左)，200μm(中)，50μm(右)；B：基于LYVE
‑
1的整体免疫荧光染色对LYVE
‑
1表达量进行统计的结果图；C：淋巴管荧光区域面积统计结果图；**p<0.01和***p<0.001对照组vs.模型组；#p<0.05模型组vs.给药组。
[0028]图2为实施例3中芬戈莫德治疗后改善小鼠社交行为偏好结果图。A：进行三厢社交实验第一阶段，后使用Ethovision软件记录的绘制轨迹；B：进行三厢社交实验第二阶段，后使用Ethovision软件记录的绘制轨迹；C：根据各组小鼠在空笼子侧与有小鼠1侧运动的距离统计其社交偏好。D：根据各组小鼠在熟悉小鼠(小鼠1)侧与陌生小鼠侧(小鼠2)运动的距离统计其社交偏好。*p<0.05和**p<0.01空笼子vs.小鼠1；*p<0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芬戈莫德作为唯一活性成分在制备保护脑膜淋巴管避免其损伤的药物中的应用。2.芬戈莫德作为唯一活性成分在制备预防或治疗孤独症的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物能够保护孤独症患者的淋巴内皮细胞避免其损伤。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物可维持孤独症下脑膜淋巴管结构完整性。5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物可促进淋巴内皮细胞管形成能力。6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物可促进淋巴内皮细胞出芽能力。7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物可增加淋巴内皮细胞标...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙秀兰，张曦月，洪晨，陈叶帆，季娟，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：