具有抗胆碱酯酶活性的6-甲基尿嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及化学式(I)的化合物：其中X表示Cl或Br。根据本发明专利技术，这些化合物具有抗胆碱酯酶活性。本发明专利技术还涉及含有本发明专利技术化合物的药物组合物，以及本发明专利技术的化合物在治疗阿尔茨海默病中的应用。本发明专利技术的化合物在治疗阿尔茨海默病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗胆碱酯酶活性的6
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甲基尿嘧啶衍生物及其用途

技术介绍

[0001]本专利技术涉及具有抗胆碱酯酶活性的6
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甲基尿嘧啶的新衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗阿尔茨海默病中的用途。
[0002]阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其特征是病理性β淀粉样蛋白的产生增加。该疾病的主要危险因素是年龄：60岁后，该疾病的发病率每五年翻一番，到85岁时达到85％。该疾病伴有痴呆症、多种认知缺陷和进行性记忆减退：患者表现出多种认知功能紊乱，包括与新信息获取能力差和先前获得的知识再现有关的记忆障碍。
[0003]中枢胆碱能缺乏被认为在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用，它是认知障碍的基础，并决定了该疾病临床表现的严重程度。
[0004]胆碱酯酶抑制剂在临床上用于药物纠正阿尔茨海默病和重症肌无力潜在缺陷的后果。它们在治疗青光眼、肠张力不足、创伤性脑损伤、酒精中毒、躁狂抑郁性精神病、精神分裂症、老年痴呆、自闭症、睡眠障碍等方面也有疗效。制药行业生产许多抗胆碱酯酶药物，如氨基斯的明(aminostigmine)、脱氧骆驼蓬碱、stefaglabrin、地斯的明(distigmine)、quinolitin、oxazil、吡斯的明(pyridostigmine)、普洛色林(proserin)、加兰他敏、毒扁豆碱(physostigmine)和多奈哌齐。根据化学结构和物理化学性质，抗胆碱酯酶药物之间存在差异，例如叔胺(毒扁豆碱、加兰他敏、多奈哌齐等)穿透生物膜(包括血脑屏障)，对中枢神经系统有显著影响。自20世纪90年代中期以来，乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂已被用作认知增强剂，用于治疗轻度或中度阿尔茨海默病患者。然而，常见AChE抑制剂的应用仅对该疾病的主要症状(记忆减退)有效，但不幸的是，不会影响该疾病的发病机制。这种缺点极大地限制了这些药物的应用。有必要相信，在阿尔茨海默病的情况下，AChE抑制剂也能够影响疾病的发病机制，减少β淀粉样蛋白的聚集。然而，这种说法仅适用于那些AChE抑制剂，其结合位点包括这种酶的所谓“外周阴离子位点”。不幸的是，与乙酰胆碱酯酶“外围阴离子位点”结合的乙酰胆碱酯酶抑制剂的数量非常少。
[0005]在寻找有效的AChE抑制剂方面，提出了一类新的胆碱酯酶抑制剂
‑6‑
甲基尿嘧啶的烷基铵衍生物，哺乳动物乙酰胆碱酯酶的高选择性阻断剂[RAS reports.
‑
1998.
‑
Vol.362，No.1P.68
‑
70：[RAS reports.
‑
2001.
‑
Vol.376，No.6.
‑
P.818
‑
822；Modern toxicol.problems.
‑
2004.
‑
No.3.
‑
P.25
‑
33；RAS reports.
‑
2005.
‑
Vol.401，No.1.
‑
P.120
‑
123；Chem.Pharm.J.
‑
2005.
‑
Vol.39，No.5.
‑
P.15
‑
19；Modern Toxicol.Issues.
‑
2006.
‑
No.2.
‑
P.13
‑
22；Chem.Biol Interactions.
‑
2008.
‑
Vol.175.
‑
P.286
‑
292]。6
‑
甲基尿嘧啶的一些烷基铵衍生物已被提出用于治疗病理性肌无力综合征。此外，通过计算方法确定了它们与酶的结合位点—在AChE的“外周阴离子位点”区域[MedChemComm.
‑
2014.
‑‑
Vol.5.
‑
No.11.
‑
P.1729
‑
1735]。通过分子对接构建了一个化合物库，其中外周阴离子位点是与AChE结合的位点之一。合成了这些化合物，检测了它们在体外对人AChE的抑制活性，并在小鼠中评估其急性毒性[ChemMedChem.
‑
2015
‑
Vol.10.No.11.
‑
P.1863
‑
1874.]。
[0006]在申请号为2565756的俄罗斯专利中，请求保护1,3
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双[5
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(邻硝基苄基乙基氨基)戊基
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1]‑6‑
甲基尿嘧啶用于治疗阿尔茨海默病，并且确立了其用于恢复B6C3
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Tg(APP695)
85Dbo Tg(PSENI)85Dbo系转基因小鼠的记忆特性的剂量。根据所描述的实验，分析了实验小鼠大脑中淀粉样蛋白沉积的数量。研究表明，对于每天腹膜内使用，5mg/kg剂量的该化合物足以将转基因小鼠大脑皮层中淀粉样蛋白沉积的数量平均减少50％。
[0007]然而，游离碱1,3
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双[5
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(邻硝基苄基乙基氨基)戊基
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1]‑6‑
甲基尿嘧啶的用途有几个限制。例如，它是一种油性物质，不溶于水，因此制药行业对其不感兴趣。此外，它毒性很大(LD
50
51.48 mg/kg，小鼠腹腔注射)。
[0008]因此，对低毒高效乙酰胆碱酯酶抑制剂的需求仍然迫切。此外，制药行业需要水溶性乙酰胆碱酯酶抑制剂来促进药物生产。
具体实施方式
[0009]本专利技术的目的是满足上述需要，特别是提供用于治疗阿尔茨海默病的新的水溶性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂相比具有更低的毒性和更高的活性。此外，本专利技术的目的是扩展用于该目的的已知手段的范围。
[0010]本专利技术的专利技术人开发了6
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甲基尿嘧啶的新衍生物，正如出乎意料地发现的那样，6
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甲基尿氧嘧啶是乙酰胆碱酯酶的高选择性抑制剂，与已知的抗胆碱酯酶药剂相比具有显著更低的毒性和显著更高的抗胆碱酯酶活性，并且还可溶于水。
[0011]因此，本专利技术涉及化学式(I)的化合物
[0012][0013]其中X表示Cl或Br。
[0014]公式(I)的化合物是1,3
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双[5
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(邻硝基苄基乙基氨基)戊基
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1]‑6‑
甲基尿嘧啶的二氢卤化物，并且具有抗胆碱酯酶活性。
[0015]本专利技术还涉及用于治疗阿尔茨海默病的化学式(I)的化合物。
[0016]本专利技术还涉及化学式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
[0017]本专利技术还涉及在有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化学式(1)所示的化合物：其中X表示Cl或Br。2.一种用于治疗阿尔茨海默氏症病的根据权利要求1的化学式(I)的化合物。3.根据权利要求1的化学式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。4.一种在...

【专利技术属性】
技术研发人员：康斯坦丁，
申请(专利权)人：亚瓦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：