含有联苯基衍生物化合物作为有效成分的抗菌佐剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及含有联苯基衍生物化合物作为活性成分的抗菌佐剂及其各种用途的技术。本发明专利技术的化合物减少了多粘菌素类抗生素的用量，施用该组合物以抑制革兰氏阴性菌的增殖，通过提高革兰氏阴性菌对多粘菌素类抗生素的敏感性，与多粘菌素类抗生素联合使用，显示出抑制革兰氏阴性菌生长和杀灭革兰氏阴性菌的作用，可显著降低肾毒性等副作用，并且可预防或治疗因过度使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。度使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。度使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有联苯基衍生物化合物作为有效成分的抗菌佐剂及其用途


[0001]本专利技术涉及一种包含联苯基衍生物化合物作为有效成分的抗菌补充剂，以及各种使用该化合物的技术。

技术介绍

[0002]抗生素耐药菌的出现和兴起给全世界带来了巨大的问题，这些抗生素耐药菌即使暴露于抗生素也能获得耐药性而存活下来。截至2018年，全球因感染抗生素耐药菌而死亡的人数达到70万，而在韩国，由于感染五种代表性抗生素耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐多药鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(MDRA)、耐多药铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(MRPA)、耐万古霉素肠球菌(enterococci)(VRE)和耐碳青霉烯肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(CRE))，一年内造成9,000例感染和3,600例死亡，死亡率约为40％。此外，韩国每年因感染抗生素耐药菌的患者的医疗费、护理费和过早死亡造成的生产力损失所造成的社会总成本估计为5500亿韩元，因此抗生素耐药性的扩散可能会造成经济损失和人类健康损失。特别是由于同时对所有现有抗生素产生耐药性的多药耐药菌(称为“超级细菌”)的出现，抗生素耐药菌造成的损害预计将呈指数增长。
[0003]已知抗生素耐药菌通过以下方式获得相应机制的耐药相关基因而获得对抗生素的耐药性：
①
产生抗生素降解酶，以使抗生素失活，或通过抗生素转化酶改变抗生素的结构，
②/>通过抗生素流入抑制/排出泵激活抗生素流出，以降低细胞内抗生素浓度；
③
通过突变改变与抗生素结合的靶蛋白等。抗生素耐药菌通过调动两种或更多种耐药机制来有效抵抗抗生素，并且已知调动的机制越多，耐药程度就越高。因此，针对耐药菌株的抗生素应
①
抑制迄今未知的新细菌靶点，或
②
通过抑制各种靶点群避免耐药性的产生。
[0004]为了解决抗生素耐药菌感染的问题，需要开发新型抗生素，但挖掘用于新药开发的靶点很难，新药开发平均耗资约8亿美元，至少花费10年时间，导致困难重重。更严重的问题是，虽然通过挖掘新的靶点开发出了新的抗生素，可以避免目前已知的抗药性机制，但抗药性细菌会迅速出现。事实上，利奈唑胺(linezolid)的作用机制不同于传统抗生素，是2000年代唯一获批的新型靶点抑制剂，但耐药菌已经出现。因此，从成本和时间方面考虑，开发一种可抑制由抗生素耐药菌获得的耐药机制的物质而不是开发一种新型抗生素，从而提高现有抗生素的疗效，可能是应对抗生素耐药菌感染的有效策略。
[0005]因此，更需要开发一种技术，以在使用因抗药性而无法使用抗生素治疗的同时，通过增加对抗生素的敏感性来杀死细菌。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]本专利技术已被做出以解决现有技术的问题，并提供了一种抗菌补充剂，其改善细菌对抗生素的敏感性。
[0008]此外，本专利技术的另一个目的是提供抗菌组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。
[0009]此外，本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗败血症或脓毒性休克引起的器官损伤的药物组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。
[0010]技术方案
[0011]为了实现上述目的，本专利技术的一个方面提供了一种抗菌补充剂，其包含由以下化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0012][化学式1][0013][0014]其中，X是卤素原子，R1和R2各自独立地为氢原子或具有1至6个碳原子的烷基。
[0015]此外，本专利技术的另一方面提供了一种抗菌组合物，其包含抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。
[0016]此外，本专利技术的另一方面还提供了一种用于预防或治疗由败血症或脓毒性休克引起的器官损伤的药物组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。
[0017]有益效果
[0018]本专利技术的抗菌补充剂提高革兰氏阴性菌对多粘菌素类抗生素的敏感性，从而将用于抑制革兰氏阴性菌生长的多粘菌素类抗生素的治疗剂量最多减少128倍。
[0019]此外，本专利技术的抗菌补充剂与多粘菌素类抗生素联合给药，引起协同效应，从而显示出抑制革兰氏阴性菌生长和杀灭革兰氏阴性菌的效果。
[0020]此外，根据本专利技术，可显著降低因过量使用多粘菌素而引起的肾毒性等常规副作用，并可预防或治疗因过量使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。
[0021]本专利技术的效果并不局限于上述效果，本领域技术人员可以通过以下描述清楚地了解本文中未提及的其他效果。
附图说明
[0022]图1是显示PA108及其衍生物(PA108
‑
1至14)和多粘菌素B(PMB)通过细菌相对呼吸速率对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)菌株的细菌生长抑制效果的图。
[0023]图2是显示单独使用多粘菌素B(PMB)处理、单独使用PA108处理或多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理通过细菌相对呼吸速率对鲍曼不动杆菌菌株的细菌生长抑制效果的图。
[0024]图3是显示单独使用多粘菌素B(PMB)处理、单独使用PA108处理或多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理对鲍曼不动杆菌菌株的细胞死亡效果的图。
[0025]图4显示了通过棋盘分析确认多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理是否对鲍曼不动
杆菌菌株产生协同效应的结果。
[0026]图5是单独使用多粘菌素B(PMB)处理、单独使用PA108处理或多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理鲍曼不动杆菌菌株时，在荧光显微镜(上)和扫描电子显微镜(下)下观察到的细菌形态变化的照片。
[0027]图6显示了多粘菌素B(左)和PA108(右)通过肾细胞存活率对人源肾细胞的肾毒性。
[0028]图7显示了在感染鲍曼不动杆菌菌株的小鼠败血症模型中，单独施用多粘菌素B(PMB)、单独施用PA108或多粘菌素B(PMB)和PA108联合施用后的小鼠存活率。
[0029]图8显示了通过棋盘分析确认多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理是否对3株肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)菌株和3株铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株产生协同效应的结果，所述3株肺炎克雷伯菌菌株和3株铜绿假单胞菌菌株对多粘菌素类抗生素具有抗药性。
[0030]图9显示了与对照组相比，单独使用多粘菌素B(PMB)处理、单独使用PA108处理或多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理鲍曼不动杆菌菌株时表达增加的基因数量(左)和表达减少的基因数量(右)。
[0031]图10显示了与对照组相比，在使用多粘菌素B(PMB)和PA108联合处理时，表达增加或减少的基因中具有高度统计学意本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗菌补充剂，包含以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：[化学式1]其中，X是卤素原子，并且R1和R2各自独立地为氢原子或具有1至6个碳原子的烷基。2.根据权利要求1所述的抗菌补充剂，其中，X是氯原子，R1是氢原子，R2是甲基。3.根据权利要求1或2所述的抗菌补充剂，其中，所述抗菌补充剂改善细菌对多粘菌素类抗生素的敏感性。4.根据权利要求3所述的抗菌补充剂，其中，所述多粘菌素类抗生素是多粘菌素B或多粘菌素E。5.根据权利要求3所述的抗菌补充剂，其中，所述细菌为革兰氏阴性菌。6.根据权利要求5所述的抗菌补充剂，其中，所述革兰氏阴性菌为埃希氏菌属(Escherichia sp.)、不动杆菌属(Acinetobacter sp.)、假单胞菌属(Pseudomonas sp.)或克雷伯氏菌属(Klebsiella sp.)。7.根据权利要求6所述的抗菌补充剂，其中，所述埃希氏菌属是选自由大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、艾伯特埃希氏菌(Escherichia albertii)、蟑螂埃希氏菌(Escherichia blattae)、弗格森埃希氏菌(Escherichia fergusonii)、赫尔曼埃希氏菌(Escherichia hermannii)和脆弱埃希氏菌(Escherichia vulneris)组成的组中的至少一种；所述不动杆菌属是选自由鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、博伊西不动杆菌(Acinetobacter boissieri)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、医院不动杆菌(Acinetobacter nosocomialis)、辛德勒不动杆菌(...

【专利技术属性】
技术研发人员：金俊燮，柳忠民，金善莹，
申请(专利权)人：韩国生命工学研究院，
类型：发明
国别省市：