药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物的药物组合物和剂量组合物，包括将这类化合物经肠胃外送递至需要该治疗的患者内的注射制剂。还涉及制备和使用该组合物的方法，包括治疗肿瘤性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物及制备和使用这类组合物的方法。
技术介绍
各种方法可用于将治疗性化合物给予患者。这类方法包括例如肠胃 外给药、口腔内给药、眼睛给药、鼻腔给药、口腔含化给药、经皮给药、 直肠给药、局部给药和经粘膜给药。存在这些不同给药类型的变化方式。 例如肠胃外给药包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、鞘内、髓内和瘤内 注射或输注。选择给药模式需考虑各种因素，例如被治疗的疾病及治疗性化合物 的性质。例如，在选择给药途径中对其作出评价的一个考虑因素是治疗 性化合物给药予患者后该化合物的生物利用度。几种因素会影响治疗性 化合物的生物利用度，例如化合物的溶解性、水溶性、稳定性、吸收、 分布、排泄/消除及代谢。化合物的可供选择的剂型也会影响该化合物的相对生物利用度。例 如，某些化合物是疏水性的，因而显示通常伴随低的生物利用度的低水 溶性。已开发了不同的技术以增加化合物的生物利用度，例如将疏水性 化合物溶解在各种载体中。因此，希望通过使用合适的制剂和给药途径 提供合适的治疗性化合物的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术涉及一种药物组合物，包括具有式I的化合物或其盐和一种或多种液体稀释剂<formula>complex formula see original document page 8</formula>其中、选自0CH3、 OCHF+OCH2CH3;并且R2选自CH3、 Cl、 CH2F和SCH3。本专利技术也涉及剂量组合物(dosage composition),其中所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的 比率以形成可肠胃外给药的剂量组合物。例如，该剂量组合物可以是直 接给药的药物组合物或者是用 一种或多种液体稀释剂进一步稀释给药的 药物组合物。这类药物组合物和剂量组合物也可含有一种或多种降粘剂 和/或赋形剂。式I的化合物在动物中诱导肿瘤细胞凋亡及治疗癌症是有效的，并 且在治疗哺乳动物尤其是人类的癌症或其它过度增殖的细胞失调中是潜 在有效的。当配制本专利技术的剂量组合物并施药给哺乳动物时，该化合物 有足够的生物利用度以发挥想要的药理学效应和临床效应。因此药物組 合物和剂量组合物可使用该化合物以治疗疾病与失调，例如肿瘤性疾病、 癌症及与哺乳动物尤其是人类细胞的过度增殖有关的疾病和失调。在一个实施方案中， 一种或多种液体稀释剂是含水的。例如， 一种 含水的液体稀释剂可以是水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格 氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液或葡萄糖水溶液或其组合。 本专利技术的组合物具有的式I的化合物或其盐在含水液体稀释剂中的浓度 可为约0. 01 |a g/ml到约150 mg/ml。这类组合物也可含有一种或多种赋 形剂，例如抗氧化剂BHT (丁化羟基曱苯)。在另一实施方案中，液体稀释剂是非水的并含有一种或多种表面活 性剂，例如非离子表面活性剂。通常，式I的化合物或其盐与非离子表 面活性剂之间的重量之比(w/w)可以从约l: 10， OOO到约l: l(即从IO, 000 克表面活性剂中含约1克化合物到1克表面活性剂中含约1克化合物)。 例如，有用的非离子表面活性剂可含有聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯烷基 醚和乙氧基化脂肪酸。在特定的实施方案中，将聚乙氧基化蓖麻油表面活性剂例如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)用在 非水液体稀释剂中，其中，式I的化合物或其盐和聚氧乙烯醚(35)荒 麻油之间的重量之比可从约1: 500到约1: 5。任选地，含有一种或多种 非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还含有一种或多种降粘剂。例如， 这类降粘剂可选自药学上可接受的Cw烷醇、苯曱醇和低分子量的脂族 一元羧酸。在一个特定的实施方案中，降粘剂是乙醇。在另一特定实施 方案中，非离子表面活性剂与降粘剂的比从约20:1到约1:10 (W/W)。在其它实施方案中，液体稀释剂可以是含水稀释剂与非水稀释剂的 组合。例如，含有一种或多种非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还可 以包括含水稀释剂，例如水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格 氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液、葡萄糖水溶液或其组合。 在一特定实施方案中，非离子表面活性剂与含水稀释剂的体积之比(v/v ) 可从约100: 1到约1: 20， 000。本专利技术也包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的方法和试 剂盒。本专利技术的试剂盒可提供各种形式的本专利技术的组合物。例如，试剂 盒可提供在单一容器或分隔容器中的至少一种式I的化合物或其盐及至 少一种液体稀释剂。本专利技术的试剂盒也可在单一容器的同一小室或分隔 小室中提供至少一种式I的化合物或其盐及至少一种液体稀释剂。试剂 盒也可以包括注射器、皮下注射针头、输液装置和输液管装置、夹具、 拭子和其它对肠胃外给药过程而言必要的或方便的辅助设备。本专利技术包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的各种方 法。例如，本专利技术提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将 至少一种式I的化合物至少部分溶解于至少一种药学上可接受的液 体稀释剂——例如至少 一种非离子表面活性剂(任选与至少 一种降粘剂相结合)中，并任选地，添加至少一种药学上可接受的含水稀释剂 和/或至少一种赋形剂，例如抗氧化剂BHT。本专利技术也包括将本专利技术的剂量组合物给药给需要治疗的受试者 的各种方法。多种疾病和失调可以用本专利技术的药物组合物治疗，包括 癌症、肺瘤性疾病及与人类和动物的细胞过度增殖有关的疾病和失 调。在一实施方案中，本专利技术的药物组合物可以通过肠胃外给药方式给药，例如静脉内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在另一实施方案中， 本专利技术的药物组合物可以直接给药到想要的位置，例如通过直接接触 或直接注射入组织或肿瘤。除非另有规定，否则本文所用的所有科技术语有与本专利技术所属技 术领域的普通技术人员常规理解相同的含义。虽然与本文所述的方法 和物质相似或相当的方法和物质可用于实施或测试本专利技术，但是合适 的方法和物质在下面叙述。在不一致的情况下，以本说明书(包括其 中的定义)为准。此外，物质、方法及实施例只为举例说明而无意于 限制。本专利技术的其它特征和优点及其实现方式显而易见于以下的详细 描述和权利要求。根据本专利技术，药物组合物含有具有式I的化合物或其盐及一种或多种液体稀释剂其中l选自0CH3、 0CHF2和0CH2CH3;并且R2选自CH3、 Cl、 CH2F和SCH3。本专利技术也涉及剂量组合物，其中 所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的比例以形成可肠 胃外给药的组合物。上述化合物的实例包括选自以下的化合物及其盐(2-氯-喹唑啉 -4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺、(2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺、(4-曱氧基-苯基)-曱基-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-胺、(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺、(2-氟-喹唑啉—4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺、(4-乙氧基-苯基)-(2-具体实施例方式曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺和(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基 -苯基)-甲基-胺；这些化合物可以根据P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括：　　　　治疗有效量的至少一种具有式Ⅰ的化合物或其盐及一种或多种液体稀释剂：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］选自ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨＦ↓［２］和ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；并且　　　　Ｒ↓［２］选自ＣＨ↓［３］、Ｃｌ、ＣＨ↓［２］Ｆ和ＳＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GM曾特纳，C施，JC麦克雷，
申请(专利权)人：美瑞德生物工程公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]