一种橙皮素衍生物的医药用途，就是其在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是在治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎等自身免疫性疾病中的应用。橙皮素衍生物是指由橙皮苷水解脱去糖苷基后的非糖类化合物制备得到的衍生物。其药理作用明显高于母体橙皮苷，与传统的非甾体抗炎药萘普生和治疗类风湿关节炎药物雷公藤相比，活性相当，而且安全无毒，既治标，又治本，有很好的药用前景。
【技术实现步骤摘要】
,3’-二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用的制作方法
本专利技术是"橙皮素衍生物作为抗炎免疫药物的应用"的分案申请，原申请号: 200610088016.8，申请日2006年6月15日。本专利技术涉及一种黄酮类化合物的医药用途，确切地说是橙皮素衍生物的医药 用途，尤其是在制备抗炎免疫药物中的应用。
技术介绍
炎症是各种伤害的因素引起的机体常见病理过程，由多种炎症介质介导产生，主要包括前列腺素类(PGs)和白三烯类(LTs)。免疫是机体接触抗原性异 物或异已成份的一种特异性生理反应，其作用是识别、排除抗原性异物，以维持 机体的生理平衡。免疫反应和炎症反应都是机体保护性防御反应，但过度的免疫 和炎症对人体又都是有害的。免疫和炎症是机体对异物的两种不同反应，但细观 其实质，免疫和炎症是一个问题的两个侧面，两者相互重叠，不可分割。临床最 广泛使用的抗炎免疫药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)和甾体抗炎药，但它们在取 得良好抗炎效果的同时都存在严重的不良反应，日益引起人们的重视，如何降低 不良反应或者找到替代药物是人们研究的重点。类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis, RA)是一种常见自身免疫性疾病， 到目前为止其病因仍不十分确切，现代医学治疗类风湿性关节炎主要使用非甾体 抗炎药、肾上腺皮质激素、细胞毒药物、生物制剂等，主张早期联合用药。西药 治疗药物虽起效迅速，但治标不治本，且毒性大、停药后易复发；中药如雷公藤 等疗效肯定，但也存在毒副作用问题，目前尚缺少综合疗效满意的药品，因此开 发活性高、毒副作用小的天然药物更显其必要性。大鼠AA模型是一种免疫性 炎症模型，是一种主要以细胞免疫反应而导致关节损伤的一种关节炎模型。其组 织学特点包括滑膜增生、单核巨噬细胞和中性粒细胞等炎细胞浸润，血管翳形成， 关节软骨侵蚀及骨组织破坏，与人类的RA十分相似。AA模型一般分二个时相， 即原发性反应期和继发性反应期，在继发性反应中主要是免疫功能紊乱造成的免 疫性炎症的表现，继发性反应以继发性足肿胀和多发性关节炎为主要指标。3二氢黄酮苷类化合物——橙皮苷是一种天然的有机化合物，主要来源于芸香 科植物的果皮，存在于多种天然中草药如积实、陈皮中，来源丰富、易得。橙皮 苷味苦，不溶于水，微溶于酒精，易溶于碱液，其具有广泛的生物活性，如抗肿 瘤作用(Koyunku H, et al. Anticancer Res.l999，19(4B):323-41 )，抗炎作用 (Guardia， et al. Farmaco.2001, 56(9):683-)，对CIA大鼠的治疗作用(Kawaguchi K, et al. Planta Med.2006,2:4-9 )，抗菌作用(Bae EA, et al. Planta Med. 1999,65(5): 442-3)，抗氧化作用(Garg A, et al. Phytother Research, 2001,15(8): 655—69)，但是橙皮苷本身活性较低，只有在大剂量才能显效，同时 橙皮苷本身水溶性较差，口服较难吸收，生物利用度低，因此利用橙皮苷直接作 为治疗药物比较困难。可见，开发药效比橙皮苷本身更强、生物利用度更高的新 衍生物很有必要，期望从橙皮苷衍生物中找到抗炎效果好，不良反应少的新化合 物，并且能够作为抗炎免疫药物应用。
技术实现思路
本专利技术所属的橙皮素衍生物是由橙皮苷水解脱去糖苷基后的非糖类化合物橙 皮素制备得到的衍生物。橙皮素及其衍生物属黄酮类化合物。本专利技术通过对一系列橙皮素衍生物的抗炎活性进行体内、体外实验，并观察 其对急、慢性炎症和免疫性炎症的抑制作用，旨在筛选出比其母体橙皮苷抗炎活 性更强的若干种橙皮素衍生物在制备抗炎药物中的应用。 由橙皮素制备的橙皮素衍生物有以下化学通式(1)式中R!为OH、 OR，i或OOCR，2; R2为H、卤素或OR、；R3为H、 N02或NR，3R，4;5,,3，-三位上的Ri可以相同，也可以不同;6,8,2'-三位上的R2可以相同，也可以不同;4其中R、为d-do的直链或支链垸基； R'2为d-C6的直链或支链垸基；R'3、 R，4为H或d-C6的饱和垸基，它们可以相同，也可以不同；或R'3、 R'4与同它们相连氮原子一起组成3-员饱和未取代或取代的N-杂单环。本专利技术用以下具体化合物进行筛选:<formula>formula see original document page 5</formula>其中化合物(2)为橙皮苷。化合物(3)为橙皮素。化合物(4) ~ (10)为橙皮素衍生物。化合物(11) ~ (13)为由橙皮苷直接制备的橙皮苷衍生物。在以后的叙述中，化合物4 13统称为橙皮苷衍生物，或称衍生物4 13。 经一系列体内外抗炎活性的筛选实验，化合物4和8在所有的实验中均表现出高于母体橙皮苷的抗炎活性。化合物4和8的化学名称为5， ， 3，-三乙酰基橙皮素、， 3'-二甲氧基橙皮素。化合物3， 5, ， 9， IO只在所做部分实验中表现出高于母体橙皮苷的抗炎活性。化合物4和8以及3， 5， ， 9， IO均为橙皮素衍生物。这一结果表明，橙皮素衍生物的医药用途就是在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是化合物4和8在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是在治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎等自身免疫性疾病中的应用。橙皮素衍生物药理作用强，与传统的非甾体抗炎药萘普生和治疗类风湿关节炎药物雷公藤相比，活性相当，并且安全无毒，不良反应小，既能治标，又能治本，有很好的药用前景。具体实施例方式为了更好地理解本专利技术的实质，下面通过具体的实验结果和数据来说明其抗 炎活性及其在制药领域中的新用途。 1体外抗炎活性筛选对炎症机制研究发现，炎症的产生与花生四烯酸的代谢有直接关系。机体的 花生四烯酸主要通过环氧化酶和脂氧化酶两条途径进行代谢，分别产生PGs和 LTs等炎症介质。前列腺素PGE2和白三烯LTB4是炎症反应的两种重要的炎症介 质。本专利技术采用体外给药方式，研究橙皮苷及其衍生物抑制佐剂性关节炎大鼠 (AA大鼠)腹腔巨噬细胞(PM小)分泌PGE2和LTB4的活性，筛选出抗炎活性高 的橙皮苷衍生物。我们从11个橙皮苷衍生物中选择了 9个衍生物进行了抗炎活性研究，现把 实验数据提供如下-1.1橙皮苷衍生物抑制AA大鼠腹腔巨噬细胞分泌PGE2实验实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，408_9阳性对照药采用抗类风湿药物来氟米特的活性代谢产物A126，美国欣凯公 司上海代表处提供，批号030816。化合物(2)为橙皮苷，化合物(3)为橙皮素，(4) (13)为新衍生物。橙皮苷、橙皮苷衍生物和阳性对照An26，均用DMSO配制 成2X 1(T2！1101.1/1贮备液，临用前用RPMI-1640完全培养液稀释到相应浓度。常规复制AA大鼠动物模型，于d28断头处死AA大鼠，于腹腔内注入 D-Hank's液5mL，轻揉腹部，抽出灌洗液；重复两次，合并灌洗液，离心洗涤 即得富含巨噬细胞(PM()))的悬浮液。用含10%小牛血清RPMI-1640悬浮细胞 调整至所需细胞浓度(lXl(^本文档来自技高网...
【技术保护点】
７，３’－二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李俊，尤田耙，李荣，程文明，石静波，吕雄文，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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