苹果酸及其衍生物在制备金属-β-内酰胺酶增敏剂中的应用、组合物和其应用制造技术

本发明专利技术涉及苹果酸及其衍生物在制备金属

【技术实现步骤摘要】
苹果酸及其衍生物在制备金属
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β
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内酰胺酶增敏剂中的应用、组合物和其应用


[0001]本专利技术涉及苹果酸及其衍生物在制备金属
‑
β
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内酰胺酶增敏剂中的应用、组合物和其应用，属于生物医药


技术介绍

[0002]碳青霉烯类抗生素是目前已知抗菌谱最广、抗菌活性最强的β
‑
内酰胺类抗生素，因其具有对β
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内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。美罗培南，或译美洛培南，属于碳青霉烯类抗生素中的一种，目前临床用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPS)。除了金属
‑
β
‑
内酰胺酶(NDM)以外，碳青霉烯类抗生素对大多数β
‑
内酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性，因此它的使用为耐药细菌引起的感染性疾病的治疗带来了新的希望。然而，近期多项研究表明一些耐药菌可以进化出NDM，进而产生高水平耐药，这无疑给碳青霉烯类抗生素的临床应用蒙上了一层阴影。因此，迫切需要新型的策略去控制NDM介导的细菌耐药性，缓解危害日益严重的NDM介导的碳青霉烯类抗生素耐药问题。

技术实现思路

[0003]本专利技术的第一个目的是提供苹果酸及其衍生物在制备金属
‑
β
‑
内酰胺酶增敏剂中的应用，以缓解危害日益严重的NDM介导的碳青霉烯类抗生素耐药问题。
[0004]本专利技术的第二个目的是提供一种增敏金属
‑
β
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内酰胺酶阳性菌的组合物，以解决上述问题。
[0005]本专利技术的第三个目的是提供增敏金属
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β
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内酰胺酶阳性菌的组合物在制备耐药菌感染性疾病药物中的应用，以解决上述问题。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术中苹果酸及其衍生物在制备金属
‑
β
‑
内酰胺酶增敏剂中的应用的技术方案是：
[0007]苹果酸及其衍生物在制备金属
‑
β
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内酰胺酶增敏剂中的应用，所述苹果酸及其衍生物为硫代苹果酸、L
‑
苹果酸或D
‑
苹果酸中的任一种。
[0008]上述技术方案的有益效果在于：本专利技术通过基因工程的手段表达分离和纯化出NDM
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5蛋白，并通过酶活性抑制试验、酶抑制率与半抑制浓度测定证明，苹果酸及其衍生物能够剂量依赖地抑制NDM
‑
5酶的活性，有效抑制NDM
‑
5对美罗培南的水解作用。
[0009]具体地，硫代苹果酸的分子式为C4H6O4S，分子量：150.1，熔点155
‑
157℃，水溶解性150g/L(20℃)，其结构式如下：
[0010][0011]为了实现上述目的，本专利技术中增敏金属
‑
β
‑
内酰胺酶阳性菌的组合物的技术方案是：
[0012]一种增敏金属
‑
β
‑
内酰胺酶阳性菌的组合物，所述组合物包括碳青霉烯类抗生素和苹果酸及其衍生物；所述组合物中苹果酸及其衍生物和碳青霉烯类抗生素的质量比为48
‑
195：1；所述苹果酸及其衍生物选自硫代苹果酸、L
‑
苹果酸或D
‑
苹果酸中的任一种。
[0013]上述技术方案的有益效果在于：本专利技术通过实验证明硫代苹果酸、L
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苹果酸或D
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苹果酸与低剂量的美罗培南联合使用，对NDM
‑
1、NDM
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5、NDM
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9阳性耐药菌具有较好的杀菌效果，能恢复NDM
‑
1、NDM
‑
5、NDM
‑
9阳性耐药菌对美罗培南的敏感性。
[0014]作为进一步地改进，所述碳青霉烯类抗生素为美罗培南。
[0015]上述技术方案的有益效果在于：美罗培南是典型的碳青霉烯类抗菌药物，抗菌效果好、毒性低，具有超广谱、极强的抗菌活性，且临床效果好、适应症广泛。
[0016]为了实现上述目的，本专利技术中增敏金属
‑
β
‑
内酰胺酶阳性菌的组合物在制备耐药菌感染性疾病药物中的应用的技术方案是：
[0017]一种增敏金属
‑
β
‑
内酰胺酶阳性菌的组合物在制备耐药菌感染性疾病药物中的应用。
[0018]上述技术方案的有益效果在于：本专利技术通过实验证明，碳青霉烯类抗生素美罗培南与硫代苹果酸、L
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苹果酸或D
‑
苹果酸联合使用，可以有效恢复美罗培南对耐药菌的体内外抗菌活性，能有效的缓解现有技术中碳青霉烯类抗生素耐药严峻的问题。同时，L
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苹果酸和D
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苹果酸为天然苹果酸的不同构型，硫代苹果酸为苹果酸的衍生物，副作用小，能减轻机体的毒副作用，生物安全性高，并且便于获得，价格较低。
[0019]具体地，所述耐药菌感染性疾病药物可以为注射液剂型、冻干粉针剂型中的一种。
[0020]作为进一步地改进，所述细菌为金属
‑
β
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内酰胺酶阳性菌；优选地，所述细菌为NDM
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1、NDM
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5、NDM
‑
9阳性菌。
[0021]本专利技术的有益效果为：
[0022]本专利技术阐明了苹果酸及其衍生物可以恢复耐药菌对美罗培南的敏感性，并系统评价了两者联合使用的有效性，有助于开发出一类新型的抗生素增效剂，缓解危害日趋严重的NDM酶介导的碳青霉烯类抗生素耐药问题，具有广泛的医用用途。
附图说明
[0023]图1为本专利技术实施例6中硫代苹果酸对NDM
‑
5酶的抑制活性；
[0024]图2为本专利技术实施例7中美罗培南和硫代苹果酸联合使用的时间
‑
杀菌(NDM
‑
1阳性大肠杆菌，6Z35F)曲线；
[0025]图3为本专利技术实施例7中美罗培南和硫代苹果酸联合使用的时间
‑
杀菌(NDM
‑
5阳性大肠杆菌，1911034)曲线；
[0026]图4为本专利技术实施例7中美罗培南和硫代苹果酸联合使用的时间
‑
杀菌(NDM
‑
9阳性
大肠杆菌，9F)曲线；
[0027]图5为本专利技术实施例7中美罗培南和L
‑
苹果酸联合使用的时间
‑
杀菌(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苹果酸及其衍生物在制备金属
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β
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内酰胺酶增敏剂中的应用，其特征在于：所述苹果酸及其衍生物为硫代苹果酸、L
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苹果酸或D
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苹果酸中的任一种。2.一种增敏金属
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β
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内酰胺酶阳性菌的组合物，其特征在于：所述组合物包括碳青霉烯类抗生素和苹果酸及其衍生物；所述组合物中苹果酸及其衍生物和碳青霉烯类抗生素的质量比为48
‑
195：1；所述苹果酸及其衍生物选自硫代苹果酸、L
‑
苹果酸或D
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【专利技术属性】
技术研发人员：李德喜，杜向党，王毅新，常丽娟，郝文博，商艳红，李成龙，姚红，张素梅，
申请(专利权)人：河南农业大学，
类型：发明
国别省市：