一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。以1,3

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium)是美国辉瑞公司推出的一种强效降血脂的药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG
‑
CoA)还原酶抑制剂，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而刺激细胞表面低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。其化学名：(3R,5R)
‑7‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
苯基
‑4‑
(苯胺基甲酰基)
‑5‑
异丙基吡咯
‑1‑
基]‑
3，5
‑
二羟基庚酸钙，商品名为立普妥(Lipitor)，结构式如下：
[0003][0004]美国专利US4681893首次报道了外消旋的阿托伐他汀内酯的合成路线。美国专利US5373995首次报道了手性的阿托伐他汀钙的合成方法，但这两条路线中的反应条件苛刻，不易应用于工业生产。且很多已经公布的方法对环境的危害都比较大。
[0005]目前工业合成的(4R
‑
Cis)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑
己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀钙的关键手性中间体，目前但该中间体的化学合成需要剧毒的氰化钾和昂贵的高碘酸等。因此生产条件苛刻，成本高，对环境危害较大。而现有的生物催化合成需要的酶不易保存，容易失活，也是难以用于工业生产。

技术实现思路

[0006]为了解决上述问题，本专利技术提供一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，以廉价易得的1,3
‑
丙二醇为原料，合成路线过程中未使用到各种危险、剧毒、价格昂贵的药品使用，该方法路线简单收率高且重复性好，可以用于工业生产。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0008]本专利技术的目的是提供一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0009]以1,3
‑
丙二醇为原料，通过硅基保护反应后进行氧化，在手性催化剂和锂盐的催化下发生环加成反应，引入第一个手性中心；然后加入乙酸叔丁酯发生开环反应，通过Narasaka
‑
Prasad还原反应诱导形成第二个手性中心；再加入2,2
‑
二甲氧基丙烷反应保护顺式二醇，最后加入四丁基氟化铵脱除硅基反应，通过Fukuyama胺合成法将氨基取代羟基得到阿托伐他汀钙手性中间体。
[0010]优选的，具体包括以下步骤：
[0011]步骤1、以1,3
‑
丙二醇为原料，加入叔丁基二苯基氯硅烷和三乙胺通过硅基保护反
应得到化合物2，加入戴斯
‑
马汀试剂对化合物2进行氧化得到化合物3；
[0012]步骤2、将手性催化剂和锂盐溶于溶剂中，加入二异丙基乙胺形成反应体系，然后加入化合物3和乙酰氯在手性催化剂和锂盐的催化下与乙酰氯发生不对称的2+2环加成反应得到化合物4，引入第一个手性中心；
[0013]步骤3、向化合物4中加入乙酸叔丁酯发生开环反应得到化合物5，化合物5中依次加入二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠通过不对称的Narasaka
‑
Prasad还原反应诱导形成第二个手性中心，得到化合物6；
[0014]步骤4、向化合物6中加入对甲基苯磺酸和2,2
‑
二甲氧基丙烷反应保护顺式二醇得到化合物7，再加入用四丁基氟化铵脱除硅基反应得到化合物8；
[0015]步骤5、向化合物8中加入三苯基膦、2
‑
硝基苯磺酰胺，然后加入偶氮二甲酸二乙酯通过Fukuyama胺合成法得到化合物9，向化合物9加入碳酸钾和苯硫酚将氨基取代羟基得到阿托伐他汀钙手性中间体10；所述阿托伐他汀钙手性中间体10为(4R
‑
Cis)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑
己酸叔丁酯。
[0016]其合成反应方程式如下：
[0017][0018]其中，化合物2
‑
7中，R为硅基保护基
。
[0019]优选的，步骤1中，所述1,3
‑
丙二醇、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙胺和戴斯
‑
马汀试剂的摩尔比为1：1
‑
1.2：2
‑
4：1
‑
1.5，合成化合物2和化合物3采用的溶剂均为二氯甲烷，合成化合物2为惰性气体氛围下室温搅拌过夜，合成化合物3为常温反应5h。
[0020]优选的，步骤2中，所述手性催化剂、锂盐和二异丙基乙胺的摩尔比为0.05
‑
0.5：1.5
‑
3：2
‑
4；所述手性催化剂、化合物3和乙酰氯的摩尔比0.05
‑
0.5：1：1.5
‑
4；
[0021]溶剂为二氯甲烷和甲基叔丁基醚，二氯甲烷和甲基叔丁基醚的体积比为2:1，环加成反应为
‑
78℃搅拌反应3h。
[0022]优选的，步骤2中，所述手性催化剂为三甲基硅基或者甲氧基奎尼丁；所述锂盐为高氯酸锂或碘化锂。
[0023]优选的，步骤3中，所述化合物4和乙酸叔丁酯的摩尔比为1：2
‑
5；合成化合物5采用的溶剂为四氢呋喃，
‑
78℃惰性气体氛围下搅拌反应5h。
[0024]优选的，步骤3中，所述化合物5、二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠的摩尔比为1：1
‑
1.2：1
‑
1.2；合成化合物6采用的溶剂为四氢呋喃和甲醇，四氢呋喃和甲醇的体积比为5:1，
‑
10℃惰性气体氛围下搅拌反应5h。
[0025]优选的，步骤4中，所述类化合物6、对甲基苯磺酸和2,2
‑
二甲氧基丙烷的摩尔比为1：0.1
‑
0.2：2
‑
4；合成化合物7采用的溶剂为丙酮，室温惰性气体氛围下搅拌反应6h；
[0026]所述酯类化合物7与四丁基氟化铵的摩尔比为1：1
‑
2.5；合成化合物8采用的溶剂为丙酮四氢呋喃，室温下搅拌反应6h。
[0027]优选的，步骤5中，所述化合物8、三苯基膦、2
‑
硝基苯磺酰胺和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1：1.5
‑
3：1.5
‑
3：2
‑
4；合成化合物9采用的溶剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以1,3
‑
丙二醇为原料，通过硅基保护反应后进行氧化，在手性催化剂和锂盐的催化下发生环加成反应，引入第一个手性中心；然后加入乙酸叔丁酯发生开环反应，通过Narasaka
‑
Prasad还原反应诱导形成第二个手性中心；再加入2,2
‑
二甲氧基丙烷反应保护顺式二醇，最后加入四丁基氟化铵脱除硅基反应，通过Fukuyama胺合成法将氨基取代羟基得到阿托伐他汀钙手性中间体。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1、以1,3
‑
丙二醇为原料，加入叔丁基二苯基氯硅烷和三乙胺通过硅基保护反应得到化合物2，加入戴斯
‑
马汀试剂对化合物2进行氧化得到化合物3；步骤2、将手性催化剂和锂盐溶于溶剂中，加入二异丙基乙胺形成反应体系，然后加入化合物3和乙酰氯在手性催化剂和锂盐的催化下与乙酰氯发生不对称的2+2环加成反应得到化合物4，引入第一个手性中心；步骤3、向化合物4中加入乙酸叔丁酯发生开环反应得到化合物5，化合物5中依次加入二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠通过不对称的Narasaka
‑
Prasad还原反应诱导形成第二个手性中心，得到化合物6；步骤4、向化合物6中加入对甲基苯磺酸和2,2
‑
二甲氧基丙烷反应保护顺式二醇得到化合物7，再加入用四丁基氟化铵脱除硅基反应得到化合物8；步骤5、向化合物8中加入三苯基膦、2
‑
硝基苯磺酰胺，然后加入偶氮二甲酸二乙酯通过Fukuyama胺合成法得到化合物9，向化合物9加入碳酸钾和苯硫酚将氨基取代羟基得到阿托伐他汀钙手性中间体10；所述阿托伐他汀钙手性中间体10为(4R
‑
Cis)
‑6‑
氨乙基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊环
‑
己酸叔丁酯；其合成反应方程式如下：其中，化合物2
‑
7中，R为硅基保护基。3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述1,3
‑
丙二醇、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙胺和戴斯
‑
马汀试剂的摩尔比为1：1
‑
1.2：2
‑
4：1
‑
1.5，合成化合物2和化合物3采用的溶剂均为二氯甲烷，合成化合物2为惰性气体氛围下

【专利技术属性】
技术研发人员：郝宏东，任丽，戴元昊，史良，陈丹彤，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：