本发明专利技术公开了一种林可霉素－庆大霉素复方注射液的制备方法，包括：（１）制备ＥＤＴＡ水溶液；（２）将庆大霉素和林可霉素加入到温热注射用水中搅拌均匀，加入ＥＤＴＡ和无水亚硫酸氢钠，得到药液；（３）将药液ｐＨ值调至３．０～６．０；（４）加入活性炭搅拌，过滤，流通蒸汽灭菌；其中，步骤（３）中将药液ｐＨ值调至４．０－６．０。本发明专利技术对林可霉素－庆大霉素注射液制备工艺进行了优化和筛选，分别考察了ｐＨ值，配制温度，亚硫酸氢钠和ＥＤＴＡ的浓度、活性炭的加入量以及灭菌温度和时间对林可霉素－庆大霉素注射液的稳定性和安全性的影响，最终确定了最适宜的制备工艺，所制备的林可－庆大复方注射液具有优异的稳定性和良好的安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种注射液的制备方法，尤其涉及一种林可霉素-庆大霉素复方 注射液的制备方法及由该方法制备得到的产品，属于注射制剂领域。
技术介绍
庆大霉素又称正泰霉素，是放线菌属小单孢菌所产生的氨基糖苷类广谱抗 生素，为繁殖期杀菌药，可阻止细菌细胞壁合成或损伤胞浆膜，适用于耐药性 金葡球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、链球菌等敏感菌所引起的各种严 重感染，如呼吸道、肠道、泌尿道、乳腺炎及皮肤、软组织等部位感染和败血症等病症的治疗。庆大霉素由d、 C2、 Cla、 C2a四组分组成，其抗菌活性和毒副作 用相近，四种组分都易溶于水，水溶液对热稳定，在酸、^喊或加热条件下稳定。 林可霉素又称洁霉素，由链丝菌变异菌林的发酵液中提取的林可胺类抗生素，其化学名称是为6-(1-曱基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷曱酰氨基)-1-硫代-6， 8-二脱氧-D-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。临床上应用于革兰氏 阳性菌引起的各种感染，特别适用于耐青霉素、红霉素菌抹的感染或对青霉素 过敏的患畜，如肺炎、蜂窝织炎、骨髓炎和败血症等疾病。庆大霉素和林可霉素主要通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑杀病原微生 物的作用，二者配伍应用具有协同增效的作用。为适应猪场食^l下降发病猪的 临床治疗需要，可以将林可霉素-庆大霉素制成复方注射剂便于治疗食^l下降的 发病猪只。但是由于林可霉素分子中含有酰胺基及甲硫基，这些基团在水溶液 中热稳定性差，林可霉素在加热条件(高于6(TC)以及酸性条件(pH低于4)下分解最快，容易发生水解或氧化反应，会发生降解导致有关物质不合格。其水解 生成物之一为曱硫醇，曱硫醇能和重金属氧化物或盐作用而生成不溶性的盐， 从而使产品的有效成分造成不可逆的变化。但是为了使产品达到无菌的要求， 需要进行高温灭菌，因此有关物质与无菌保证之间是矛盾关系，需要选择合适 的生产工艺及灭菌工艺，保i正林可-庆大复方注射液的稳定性和安全性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种稳定性高、 安全性好的林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的 一种林可霉素-庆大霉素复方注射液的制备方法，包括(l)将乙二胺四乙酸(EDTA )加入到温热的注射用水中溶解，得到EDTA水溶液，备用；(2 )将庆 大霉素和林可霉素加入到温热的注射用水中，搅4半均匀，加入EDTA水溶液和无 水亚硫酸氢钠，搅拌均匀，得到药液；(3)调节药液的pH值；(4)加入针用活 性炭搅拌，过滤，流通蒸汽灭菌；其中，步骤(3)中将药液的pH值调至4. 0-6. 0; 优选的，将药液的pH值调至4. 0-5. 0;更优选的，将药液的pH值调至5. 0。本专利技术人通过实验发现，随配制温度升高，林可霉素有关物质升高，当配制 温度为25-35。C的温度范围时，林可霉素的有关物质可控制在较低的范围内，综 合考虑生产效率和控制有关物质的含量，最终发现，配制温度为3(TC时最为适 宜；所以，步骤(1)和步骤(2)中所述的温热注射用水的温度优选为25-35 °C,更优选为30°C;本专利技术通过加入不同浓度的EDTA以考察林可霉素有关物质的含量。结果发 现，EDTA在药液中的终浓度在0.02-0.04% (W/V)之间，林可霉素的有关符合中国兽药典的规定，庆大霉素的有关物质也符合中国兽药典的规定，所以步骤(1 )中所述EDTA在药液中的终浓度优选为0. 02-0. 04% (W/V),更优选为 0. 02%;亚硫酸氢钠的浓度高低与林可霉素的有关物质含量也密切相关，当亚硫酸 氢钠在药液中的终浓度为0. 1% (W/V)时，林可霉素的有关物质为5. 04%,而亚 硫酸氬钠在药液中的终浓度为0. 2%(W/V)时，林可霉素的有关物质为3.2°/。。 说明亚硫酸氬钠在药液中的终浓度为0. 2%时抗氧化作用最强，所以步骤(2)中 所述无水亚^J菱氢钠在药液中的终浓度优选为0. 2% (W/V);在制备林可霉素-庆大霉素复方注射液的过程中加入活性炭，有利于降低林可霉素的有关物质的含量，但活性炭量增加到一定程度，林可霉素的有关物质反 而升高。活性炭具有脱色、吸附和助滤作用，因此加入活性炭可使有关物质降低， 但随活性炭量增加，活性炭吸附饱和，出现脱吸附现象，反而使有关物质增加。本 专利技术通过大量的实验最终发现，当步骤(4 )中加入占总体积0. 1 % ~ 0. 2 % ( V/V ) 的活性炭可4吏林可霉素有关物质降低0. 3% ~ 0. 7%，更优选的，将活性炭的加入量 控制在总体积的0. 1°/。 (V/V)为最适宜；灭菌时间和温度对林可霉素-庆大霉素复方注射液中有关物质的含量有一 定的影响，林可霉素的有关物质随着温度的升高，降解加快。在灭菌温度为110 。C时，林可霉素降解速度较慢，灭菌时间控制在25分钟内有关物质合格。在灭 菌温度为115。C时，林可霉素降解速度较慢，灭菌时间控制在25分钟内有关物 质合格。在灭菌温度为12rC时，林可霉素降解速度较快，灭菌时间控制在15 分钟内有关物质合格。综合考虑有关物质的含量和生产成本、效率等因素，最 终确定灭菌温度为U5。C,灭菌时间为20分钟为最佳的灭菌条件。针对林可霉素在加热条件以及酸性条件下分解最快，容易发生水解或氧反应，导致有关物质不合格等特点，本专利技术对林可霉素-庆大霉素注射液的制备工艺进行了优选和筛选，分别考察了 pH值，配制温度，亚硫酸氬钠的浓度、EDTA 的浓度、活性炭的加入量以及灭菌的温度和时间对林可霉素-庆大霉素注射液的 稳定性和安全性的影响，最终确定了最适宜的制备工艺或条件，所制备的林可-庆大霉素复方注射液具有优异的稳定性和良好的安全性。具体实施例方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着 描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何 限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对 本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发 明的保护范围内。1、 实验材料盐酸林可霉素山东新华制药股份有限公司(0806076批)；活性炭上海活 性炭有限公司(0551068批)，亚硫酸钠天津市长河化工有限公司，EDTA:天津市 福晨化学试剂厂。硫酸庆大霉素邯郸滏荣原料药公司(0805023批)。2、 林可霉素和庆大霉素中有关物质的含量测定方法 2. 1盐酸林可霉素有关物质的含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 0. 05mol/L硼砂溶液(用85 %磷酸溶液调节pH值至6. 0 )-曱醇(4: 6)为流动相； 检测波长为214nm。理论板数按林可霉素峰计算应不低于1500,林可霉素峰与林可霉素B峰的分离度应不小于2. 6。林可霉素B峰为林可霉素峰相对保留时间 的0. 5 ~ 0. 7。测定法取本品约20mg，精密称定，置25ml量瓶中，用适量流动相溶解并 稀释至刻度，摇匀，取10jul注入液相色谱仪，记录色i普图；另取盐酸林可霉 素对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C18H34NAS的含量。 林可霉素B的峰面积不得过林可霉素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种林可霉素－庆大霉素复方注射液的制备方法，包括：（１）将乙二胺四乙酸加入到温热的注射用水中溶解，备用；（２）将庆大霉素和林可霉素加入到温热的注射用水中，搅拌均匀，加入乙二胺四乙酸水溶液和无水亚硫酸氢钠，搅拌均匀，得到药液；（３）将药液ｐＨ值调至３．０～６．０；（４）加入针用活性炭搅拌，过滤，流通蒸汽灭菌；其特征在于：步骤（３）中将药液ｐＨ值调至４．０－６．０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李艳华，刘永，崔阳，王敏，边栋，徐刚，李明雁，崔琳，刘洋，
申请(专利权)人：东北农业大学，中华人民共和国黑龙江出入境检验检疫局，
类型：发明
国别省市：93[中国|哈尔滨]
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