2,6,10,14-四甲基十五烷衍生化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种2,6,10,14

【技术实现步骤摘要】
2,6,10,14
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四甲基十五烷衍生化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种化合物，特别涉及一种2,6,10,14
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四甲基十五烷衍生化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]现有研究已经广泛证明脂肪酸合成异常会导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管、脂肪肝等多种疾病。脂肪酸合成酶(FASN)是脂肪酸合成的关键酶，因而开发FASN抑制剂一直是生物医药开发的重点领域。FASN是人类基因组中唯一能够从乙酰辅酶a、丙二酰辅酶a和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸中还原性重新合成长链脂肪酸的蛋白质。FASN在癌症、肥胖、糖尿病、心血管、脂肪肝等多种疾病中异常活化，主要产生16
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碳饱和脂肪酸棕榈酸盐。在哺乳动物中，FASN是高度保守的，主要由两个具有相同功能的多肽组成，每个多肽包括7个催化结构域，比如β
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酮脂酰合酶(KS)、丙二酰/乙酰转移酶(MAT)、脱氢酶(DH)、烯酰还原酶(ER)、β
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酮脂酰还原酶(KR)、酰基载体蛋白(ACP)和硫酯酶(TE)。针对FASN的几个结构域开发了一系列的抑制剂，比如抑制KS结构域的浅蓝菌素、C75、EGCG以及其他天然产生的多酚类化合物；抑制ER结构域的三氯生；抑制TE结构域的奥利司他等等。然而，FASN的MAT结构域也是参与脂肪酸从头合成的关键亚基，目前尚无特异性靶向抑制剂。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：为了解决现有技术的问题，本专利技术提供了靶向MAT抑制脂肪酸合成的2,6,10,14
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四甲基十五烷衍生化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了该化合物的制备方法及其在治疗相关疾病的应用。
[0004]技术方案：本专利技术所述的2,6,10,14
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四甲基十五烷衍生化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
[0005][0006]所述基团A选自如下结构中任意一种：
[0007][0008][0009]作为本专利技术的一种优选实施方式，所述化合物结构如下任意一种所示：
[0010][0011]本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将反应物1溶解于有机溶剂，在催化剂存在的条件下，与反应物2搅拌反应，得到如式(Ⅰ)所示的化合物；所述反应物1为2,6,10,14
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四甲基十五烷基4
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甲基苯磺酸盐；所述反应物2选自8
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氯
‑6‑
羟基喹啉、6
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羟基
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3,4
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二氢
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喹啉酮、溴乙酸乙酯、6
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羟基喹啉、5
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羟基
‑
3,4
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二氢
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喹啉酮、7
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羟基
‑
3,4
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二氢
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喹啉酮或对乙酰氨基酚。
[0012]作为本专利技术的一种具体实施方式，本专利技术所述的化合物通过以下方法制备：
[0013](1)化合物1合成：
[0014][0015](2)化合物2合成：
[0016][0017](3)化合物3合成：
[0018][0019](4)化合物4合成：
[0020][0021](5)化合物5合成：
[0022][0023](6)化合物6合成：
[0024][0025](7)化合物7合成：
[0026][0027]作为本专利技术的一种优选实施方式，所述有机溶剂选自四氢呋喃或N，N
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二甲基甲酰胺。
[0028]作为本专利技术的一种优选实施方式，所述催化剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦(PPh3)的组合或为K2CO3。
[0029]作为本专利技术的一种优选实施方式，反应温度为10℃～100℃。
[0030]作为本专利技术的一种优选实施方式，反应温度为室温或为90～100℃。
[0031]作为本专利技术的一种优选实施方式，反应时间为4～24h。
[0032]作为本专利技术的一种优选实施方式，反应时间为4h或10～12h。
[0033]作为本专利技术的一种优选实施方式，所述反应物1与所述反应物2的摩尔比为0.6～1:1～0.6。
[0034]本专利技术还提供了药物组合物，包括上述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
[0035]本专利技术进一步提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制脂肪酸合成的药物、治疗脂肪酸合成异常的药物、癌症治疗药物和免疫治疗药物中的应用。
[0036]具体地，本专利技术所述的应用包括：所述化合物在靶向MAT抑制FASN活性中的应用、所述化合物在治疗FASN异常导致疾病中的应用。
[0037]本申请系列化合物部分具有足够的官能团，并因此可与多种无机碱、无机酸和有机酸中的任何一种反应以形成盐。通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲基烷磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸，苯甲酸、乙酸等。此类盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、辛酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、亚硝酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁烯
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1,4
‑
二甲酸盐、环氧
‑
1,6
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二甲酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐，二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ
‑
羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘
‑1‑
磺酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、扁桃酸盐等。
[0038]碱加成盐包括衍生自无机碱的盐，例如铵或碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，用于制备本专利技术盐的此类碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
[0039]本申请所公开的系列新型化合物是一类全新的靶向结合MAT功能域的FASN抑制剂，在动物水平上具有优良的抑制脂肪酸合成活性，以肿瘤为例展示了这类化合物治疗FASN异常导致人类疾病的应用。因此，本专利技术化合物可用于治疗FASN异常引起的包括肥胖、糖尿病、脂肪肝、多种癌症等人类疾病。单独或联合现有治疗手段以治疗FASN异常疾病受试者。当作为分离的药物组合物施用时，可同时或在不同时间施用化合物或本专利技术和现有治
疗手段。
[0040]给受试者施用的化合物和现有治疗手段的量将取决于疾病或状况的类型和严重程度以及受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,6,10,14
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四甲基十五烷衍生化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：所述基团A选自如下结构中任意一种：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构优选如下任意一种所示：
3.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应物1溶解于有机溶剂，在催化剂存在的条件下，与反应物2搅拌反应，得到如式(Ⅰ)所示的化合物；所述反应物1为2,6,10,14
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四甲基十五烷基4
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甲基苯磺酸盐；所述反应物2选自8
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氯
‑6‑
羟基喹啉、6
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羟基
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3,4
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二氢
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喹啉酮、6
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羟基喹啉、5
‑
羟基
‑
3,4
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈礼明，黄玲，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：