含有非诺贝特和表面活性剂混合物的制剂制造技术

本发明专利技术提供至少一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含与表面活性剂混合物，优选包含ＰＧＥ６０００和泊洛沙姆４０７的混合物紧密结合的治疗有效量的贝特类药物，优选非诺贝特。本发明专利技术也提供一种治疗患者甘油三酯水平升高的方法，包括给患者施用该组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有非诺贝特和表面活性剂混合物的制剂本申请要求2005年3月30日提交的美国临时申请60/666,192的权 益，是2005年12月28日提交的美国非临时申请11/321,157的后续部 分申请，其中将这两篇较早的申请以整体引入本文作为参考。
技术介绍
非诺贝特,(2--2-曱基-丙酸，l-甲基乙基酯)是一种贝特类的药物。它可以是胶嚢和片剂。在美国，非诺贝特以商品 名Tricor⑧以片剂形式销售，强度为48 mg、 145 mg、 54mg和160mg。 非诺贝特显然是一种前药。据报道，活性部分是在体内通过酯酶产生的 代谢产物非诺贝酸。当给予非诺贝特时，在血浆中显然将不会发现完整 的非诺贝特(Physician's Desk Reference, 58th ed.， 2004,第522 — 525页 (PDR 2004))。非诺贝特是非常难溶的药物。尽管它溶解性较差，但据报道，当在 "进食状态"下给药时它能被良好地吸收，而在"禁食状态"下则吸收 较差。由于它们中的大多数被认为在前系统和首过位点就代谢成了葡糖 苦酸，人们还不清楚，非诺贝酸真正的生物利用度是多少。由于该化合 物在适合静脉内注射的介质中是不溶性的，因此不能按照推测确定非诺 贝特的绝对生物利用度。在健康的志愿受试者口服后，在尿液中出现了 约60%的单剂量的放射标记的非诺贝特，主要是非诺贝酸及其葡糖苷酸 共轭物，在粪便中排泄出25%(PDR2004)。当与食物一起施用时，作为 Tricor 54 mg或Tricor 160 mg片剂施用的非诺贝特的吸收被认为增 加，当采用Tricor 54 mg或Tricor 160 mg片剂与食物一起给药时，非 诺贝特吸收的程度提高了约35%(PDR 2004; Martindale第33版，第889 页)。Tncor 54 mg或Tricor 160 mg片剂，除了非诺贝特还包含胶态二 氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、 聚维酮、月桂硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄原胶(PDR 2004)。此外，Tricor 54 mg片剂包含D&C Yellow No. 10、 FD&C Yellow No. 6和FD&C Blue No. 2(PDF 2004)。除了非诺贝特，在2004年11月经美国食品和药品管理局批准销售的Tricor 48 mg或Tricor 145 mg片 剂还包含羟丙甲纤维素2910(3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂碌u酸钠、乳 糖一水合物、硅化微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二 氧化钬、滑石、大豆卯磷脂和黄原胶(Prescribing Information Document 04K-030-F534-l， 2004年11月修订，Abbott Laboratories, North Chicago, IL, U.S.A.)。 Tricor 48 mg片剂也包含D&C Yellow IO铝色淀、FD&C Yellow No. 6/日落黄FCF铝色淀和FD&C Blue No. 2/靛蓝胭脂红铝色 淀。已经做出了很多努力来改善非诺贝特的制剂。美国专利U.S. 4,895,726和5,880,148披露了将非诺贝特和表面活性剂共微粉化。美国 专利U.S. 6,074,670, 6,277,405和其他文献公开了微粉化的非诺贝特，其 包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利 U.S.6,814,977披露了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专 利U.S. 6,719,999披露了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基异山 梨糖醇酐中，美国专利U.S. 5,827,536披露了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。加剂的特定制剂，而另一些描述了乳剂和混悬剂。美国专利申请公开 20040087656披露了粒径小于2000 nm、具有改善的生物利用度的非诺 贝特。美国专利申请公开20030224059披露了活性药物成分的^f数粒、包 含相同物质的药物递送载体和制备它们的方法。将US 20030224059的 内容以整体引入本文作为参考。美国专利申请公开20040198646披露了包含药物的薄荷醇溶液的 组合物，特别是用于在水中溶解度差的药物，以及制备该组合物的方 法。将US 20040198646的内容以整体引入本文作为参考。药物的微粉化和加入表面活性剂适度地提高了非诺贝特的生物利 用度，使药物的给药量从每剂量100mg降低到了每剂量67mg，然后随 即降低到每剂量54 mg,其中在进食状态下所有这些的生物利用度都是 相同的。药物的纳米颗粒制剂进一步使得剂量降低到每剂量48 mg,据 报道其在"禁食状态"下的生物利用度与进食状态类似。由于才艮据推测 非诺贝特的真正生物利用度还相对较低，因此仍然有较大的改善空间。 本专利技术人惊奇地发现，溶解在薄荷醇中并包含表面活性剂的非诺贝特的组合物比所有前述公开的物质具有高得多的生物利用度。本专利技术人也惊 奇地发现了含或不含薄荷醇的，增加了非诺贝特的溶解度和药物释放的 制剂。专利技术简述本专利技术包括一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含与薄荷醇紧 密结合的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物。紧密结合可以是非 诺贝特或其他贝特类药物的薄荷醇溶液的形式，但也包括下列的组合物，其中至少部分的药物由于i秀导药物沉淀的过^^,例如々包和例如减少 溶剂的体积或冷却而乂人溶液中出来。该组合物可以4壬选通过US 2003-0224059和US0198646-2004的教导例举的方法而吸收或吸附到固体载 体上。本专利技术包括一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含溶解在薄荷 醇中的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物并进一 步包含至少一 种表面活性剂。该组合物可以任选吸附到固体载体上。本专利技术包括一种组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺 贝特或其他贝特类药物并进一步包含至少 一种表面活性剂。当在37。C和 150 rpm下在50 ml 0.1 N HC1中测定时，该组合物可以具有这样的溶解 性，其中至少约10%、 30%或80%的非诺贝特或其他贝特类药物在15 分钟内溶解。当在37。C和50rpm下在500 ml 0.5%月桂硫酸钠(SLS)中测 定时，该组合物可以具有这样的溶解性，其中至少约70%的非诺贝特或 其他贝特类药物在5分钟内溶解。本专利技术包括一种组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺 贝特或其他贝特类药物并进一步包含至少一种表面活性剂，以每毫克为基础(当标准化为等重量时)，当小猎犬口服时其显示的基于在血浆中浓 度对时间曲线的曲线下面积(AUC)的非诺贝酸的生物利用度是Tricor 54 mg产品的至少3倍。本专利技术也包括一种制备本专利技术的组合物的方法，该方法包括a) 加热薄荷醇至约60。C以使其熔化，b) 向熔化物中力口入至少 一种表面活性剂，c) 冷却步骤b)的产品至约50°C，d) 搅拌下，将非诺贝特或其他贝特类药物溶解于步骤c)的产品，e) 冷却步骤d)的产品至室温，得到本专利技术的组合物，和f) 如果需要胶嚢，(A)将步骤e)的产品分配到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含与包含ＰＥＧ６０００和泊洛沙姆４０７的表面活性剂混合物紧密结合的贝特类药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EI莱尔纳，V罗森伯格，M弗拉什纳巴拉克，A德拉布金，N莫尔达夫斯基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]