靶向ＮＣＣａ－ＡＴＰ通道的治疗剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及靶向星形细胞、神经元或毛细血管内皮细胞的ＮＣ↓［Ｃａ－ＡＴＰ］通道的治疗组合物和使用该组合物的方法。更具体地，涉及ＮＣ↓［Ｃａ－ＡＴＰ］通道拮抗剂。该组合物用于防止细胞死亡和治疗与脊髓损伤相关的继发性损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及细胞生物学、生理学和医学领域。更具体地，本专利技术 提出了治疗患者的新方法，包括给药靶向在星形细胞中发现的独特非 选择性阳离子钙-ATP通道(NCca，通道)的治疗化合物。在特定的实 施方案中，治疗化合物是拮抗剂，及其在得益于阻断和/或抑制NCCa-ATP通道的治疗如脊髓损伤治疗中的用途。还涉及含有NCa-ATP通道的组合物。专利技术背景NCca-ATP通道最初在天然反应性星形细胞(NRA)中，之后，如在此所述的，在 中风或外伤性脑损伤后的神经元和毛细血管内皮细胞中，鉴定出独特 的非选择性单价阳离子ATP-敏感性通道(NCca-atp通道)(参见，Simard 等的国际申请W003/079987，以及Chen和Simard , 2001，各自在此 全部引入作为参考)。认为NCc"tp通道是由1型磺酰脲受体(SUR1) 调节亚基和孔-形成亚基组成的杂多聚体结构，与胰腺P -细胞中的KATP 通道相似(Chen等，2003 ) 。 NCe^p通道的孔-形成亚基仍未表征。SUR赋予对于抗糖尿病的磺酰脲类如格列本脲(glibenclamide) 和甲苯磺丁脲(tolbutamide)的敏感性，并负责通过称为"K+通道开 放剂"如二氮噪、吡那地尔(pinacidil)和cromakalin的一组化学 上多种多样的试剂的激活(Aguilar-Byran等，1995; Inagaki等，1996; Isomoto等，1996; Nichols等，1996; Shyng等，1997 ")。在各种 组织中，分子上不同的SUR结合不同的孔-形成亚基来形成具有可区分的生理和药理特征的不同Katp通道。胰腺P-细胞中的Katp通道由連接Kir6. 2的SUR1形成，而心肌和平滑肌K，通道各自由连接Kir6. 2和 Kir6.1的SUR2A和SUR2B形成(Fujita等，2000)。尽管由截然不同 的孔-形成亚基组成，NCea-ATP通道对磺酰脲化合物也是敏感的。此外，和Katp通道不一祥，NCa-atp通道以接近相等的能力传导钠离 子、钾离子、铯离子和其他单价阳离子(Chen和Simard， 2001 )，进 一步表明了 NCCa—atp通道的表征及因此对某些化合物的亲和性不同于Katp通道。已经鉴定出通过胞内Ca2+激活并通过胞内ATP抑制的其他非选择 性阳离子通道，但不是在星形细胞中。此外，关于4丐敏感性和腺苷酸敏感性，在星形细胞中表达和发现的NCca-atp通道在生理上不同于其他通道(Chen等，2001 )。已经在内皮细胞中鉴定出其他通过胞内0&2+激活并通过胞内ATP 抑制的非选择性阳离子通道(Csanady和Adam-Vizi， "/o/ A^/ca/ /our力a厶85: 313-327, 2003 )，但是这些通道不受SUR1调节且不受 格列本脲抑制。脊髓损伤脊髓的挫伤通常通过来自组织炎症和肺胀的继发性损害而恶化。 扩大不可逆损害区域的继发性损伤原则上应当是可以防止的，因为其 在医护下以延迟的方式产生，但是尚未获得有效的治疗。继发性损伤 通常涉及围绕最初损伤的称为半影的潜在有活力的组织区域。半影中 神经组织的生存力是不稳定的，且那些组织易于死亡。与炎症有关的基因表达的改变是脊髓损伤后最早和最强烈的应答之一 (Bareyre和Schwab, 2003; Bartholdi和Schwab, 1997 )。炎症应答是致病事件消退所需要的，但是它的许多副产物的毒性 引起了附近或附带组织损伤。通常认为炎症可以是有害的，因为可能 释放细胞毒性物质如TNFoc和N0，且因为炎症促进了水肿和肿胀的形 成，其进而促成组织缺血。因此，强烈的炎症应答可以引起最初组织 死亡区域的扩大。相反，緩解炎症应答可以减小损害的整体范围。脊髓损伤中最有力的炎症刺激剂之一是从损伤后断裂的毛细血管 外渗的血液。普遍认为血液对中枢神经系统组织包括脊髓是高度毒性 的。细胞通过凋亡和坏死而死亡。区别是重要的，不是对于死亡的细 胞，而是对于周围组织-半影-中的细胞，其可能存活，虽然最初微 弱。坏死性死亡引发炎症应答，而凋亡性死亡则不。没有完全了解负 责坏死性细胞死亡后炎症的分子机理，但很可能是坏死性死亡(和凋 亡性死亡不一样)伴随着细胞膜裂解时胞内分子的释放。这些胞内分 子当释放时激活了其他细胞，特别是小神经胶质细胞，它的激活导致 进而吸引炎症细胞的趋化因子的表达。因此，合乎逻辑的治疗目标是 降低坏死，即使只是将其转化成凋亡，来减少启动炎症的胞内分子的 释放。一类重要的可以启动坏死性死亡中的炎症的胞内分子是热激蛋白 (HSP)。脊髓损伤引起星形细胞的激活和发育上调节的胞内蛋白包括 波形蛋白、巢蛋白和HSP的上调。HSP-32和HSP-70特别引人关注，因为它们在脊髓损伤中上调(Song等，2001; Mautes等，2000; Mautes 和Noble, 2000 )。在星形细胞中，HSP-32 (血红素加氧酶-l)受到 血液和血液制品的诱导，HSP-70受到缺氧或葡萄糖剥夺的诱导(Regan 等，2000; Matz等，1996; Lee等，2001; Currie等，2000; Xu和 Giffard， 1997; Papadopoulos等，1996; Copin等,1995 )。HSP-70和HSP-32在体内激活小神经胶质细胞(Kakimura等， 2002 )，激活的小神经胶质细胞进而释放吸引巨噬细胞和多形核白细 胞(PMN)的炎性趋化因子。因此，导致炎症介导的继发性损伤的有害 病理事件可以部分源于星形细胞的坏死性死亡和HSP的释放以及源于 外渗的血液。因此，本专利技术涉及降低反应性星形细胞的坏死性死亡和 减少血液的外渗，作为改进的治疗策略来治疗脊髓损伤。专利技术简述本专利技术涉及含有神经元细胞、神经胶质细胞或内皮细胞的NCc"TP通道的拮抗剂的治疗组合物。本专利技术涉及减轻有此需要的患者中的脊髓损伤的方法，包括给药神经元细胞、神经胶质细胞或内皮细胞的NCea-ATP通道的拮抗剂。拮抗 剂抑制(关闭、阻断、灭活、降低生物活性)NCa-ATP通道。脊髓损伤可以包括脊髓的挫伤。本专利技术的一个实施方案包括治疗患有脊髓损伤的患者的方法，包 括将有效抑制神经元细胞、神经胶质细胞、神经内皮细胞或其组合中NCCa—ATP通道的化合物给药于患者。该化合物通过关闭、阻断、部分阻断和/或灭活NCa-ATP通道来有效抑制该通道，从而减少Na +流入以及其他单价离子流入细胞中，减少细胞中水的累积，因此减轻细胞胂胀。因此，本专利技术的化合物降低、减少或抑制NC^ATP通道的激活，其减少钠离子(Na+)的流入，由此降低和/或防止或减少细胞的去极化。患者可以包括患有脊髓损伤的患者或处于脊髓损伤风险中的患 者。处于风险中的患者可以包括接受外科手术治疗和/或放疗的那些患者。处于风险中的其他患者可以包括具有脊髓病症的患者，例如，节 段性畸形、由任何已知类型的疾病或感染引起的脊髓压迫。例如，库 兴氏综合征可以导致压迫脊髓的硬膜外脂肪组织的生长。其他疾病可 以包括脊柱的关节炎疾病。本专利技术的组合物可以消化道或非肠道传送。消化道给药的实例包 括但不限于口服、口含、直肠或舌本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有脊髓损伤的患者的方法，包括将有效抑制神经元细胞、神经胶质细胞、神经内皮细胞或其组合中ＮＣ↓［Ｃａ－ＡＴＰ］通道的化合物给药于患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ斯马德，
申请(专利权)人：巴尔的摩马里兰大学，退伍军人事务部，
类型：发明
国别省市：US[美国]