一种两亲性姜黄素前药胶束及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种两亲性姜黄素前药胶束及其制备方法，属于生物医药高分子材料领域。本发明专利技术以季铵盐羟乙基淀粉为聚合物骨架，以(亚乙基二硫代)二乙酸为连接臂，将疏水性的姜黄素与季铵盐羟乙基淀粉偶联起来，得到一种可自组装形成稳定胶束结构的姜黄素前药。姜黄素前药通过两步酯化反应即可制得，制备工艺简单。所得的姜黄素前药可在水溶液中自组装形成纳米胶束，能够提高姜黄素在水中的溶解度和稳定性。在活性氧及弱酸环境下可响应性地释放出姜黄素，增强姜黄素在肿瘤部位的释放和积累。该前药可有效抑制结肠癌细胞的增殖，可为姜黄素的临床应用提供参考。素的临床应用提供参考。素的临床应用提供参考。

【技术实现步骤摘要】
一种两亲性姜黄素前药胶束及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药高分子材料领域，具体涉及一种两亲性姜黄素前药胶束及其制备方法。

技术介绍

[0002]结肠癌由于较高的发病率和致死率，对人类的健康构成严重的威胁。目前结肠癌的治疗方法包括化学疗法、放射疗法、手术切除、免疫疗法等，其中化学疗法是最常用的治疗手段。然而，化学药物如5
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氟尿嘧啶等水溶性较差，且通过静脉注射给药后随血液分布于全身，药物在正常组织和癌症组织中随机分布，降低药物疗效的同时也引起了系列的毒副作用。姜黄素是从姜黄当中提取得到的一种多酚类化合物，对结肠癌细胞的增殖和转移有显著的抑制作用。然而，姜黄素几乎不溶于水，且在体循环中易被代谢而失活，其临床应用十分受限。因此，建立化学药物的给药体系，提高药物的溶解度和稳定性，增强药物在肿瘤部位的蓄积和渗透，实现药物在肿瘤微环境的响应性释放，成为研究的热点和难点。
[0003]随着高渗透长滞留效应(EPR效应)的发现，纳米粒给药体系如纳米晶、前药胶束、乳浊液等得以迅速发展。其中，亲水性聚合物与疏水性化学药物偶联形成的前药胶束，由于其纳米尺度的粒径分布、较长的血液循环时间及稳定的药物包载能力，引起了广泛的关注。多糖及其衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性，以多糖及其衍生物为亲水骨架，可有效避免药物辅料引起机体的毒副作用。羟乙基淀粉(HES)是支链淀粉中的葡萄糖环羟乙基化所形成的天然多糖衍生物，具有良好的生物相容性，在临床上可用作血浆扩容剂。HES有大量的羟基官能团，可用于化学药物的偶联反应。然而，HES在化学药物前药体系中的应用仍十分匮乏。
[0004]除体内的长循环及肿瘤部位的蓄积外，前药体系能否快速地在肿瘤微环境当中响应性释放出活性药物，也成为影响药效的一大因素。研究发现以肿瘤微环境响应性的连接臂偶联亲水聚合物骨架与疏水化学药物，在微环境的刺激下，可迅速释放出活性化学药物，从而发挥药效。经研究发现，硫醚在活性氧环境下可氧化形成砜或亚砜的结构，从而实现药物的响应性释放。因此，以间臂硫醚键将疏水化学药物偶联于亲水多糖骨架上，有望提高化学药物的药效。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷，并提供一种两亲性姜黄素前药胶束及其制备方法。本专利技术可以提高姜黄素的溶解度和稳定性，增强在肿瘤部位的蓄积，实现肿瘤微环境的响应性药物释放，为姜黄素的临床应用提供参考。
[0006]本专利技术所采用的具体技术方案如下：
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种两亲性姜黄素前药胶束，其具有式(I)的化学结构：
[0008][0009]式中，R为H或CH2CH2OH。
[0010]第二方面，本专利技术提供了一种两亲性姜黄素前药胶束的制备方法，具体如下：
[0011]S1：将羟乙基淀粉溶解于氢氧化钠水溶液中，加热条件下与2,3
‑
环氧丙基三甲基氯化铵反应，生成具有式(II)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉；
[0012]式(II)具体如下：
[0013][0014]式中，R为H或CH2CH2OH；
[0015]S2：将生成的季铵盐羟乙基淀粉与(亚乙基二硫代)二乙酸在4
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二甲氨基吡啶及二环己基碳二亚胺催化下，生成具有式(III)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉
‑
间臂硫代二丙酸单酯；
[0016]式(III)具体如下：
[0017][0018]式中，R为H或CH2CH2OH；
[0019]S3：在1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐与4
‑
二甲氨基吡啶存在的条件下，姜黄素与制备所得的季铵盐羟乙基淀粉
‑
间臂硫代二丙酸单酯发生酯化反应，生成具有式(I)化学结构的两亲性姜黄素前药胶束；
[0020]式(I)具体如下：
[0021][0022]式中，R为H或CH2CH2OH。
[0023]作为优选，所述羟乙基淀粉的分子量为130kDa,取代度为0.4。
[0024]作为优选，所述步骤S1具体如下：
[0025]S11：将7.2g的羟乙基淀粉溶于45mL氢氧化钠水溶液中，于45℃下加热反应0.5～2h；所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为0.05％～0.1％；
[0026]S12：将5.28mL的2,3
‑
环氧丙基三甲基氯化铵水溶液逐滴加入到步骤S11所得反应液中，于45℃下加热反应24h；所述2,3
‑
环氧丙基三甲基氯化铵水溶液的质量浓度为15％～30％；
[0027]S13：用冰醋酸调节步骤S12所得反应液的pH至7后，醇沉并收集沉淀物；将所得沉淀物复溶于水中，用超纯水透析24～72h；接着将透析液于
‑
80℃冷冻24h后，冷冻干燥成固体粉末，即得到具有式(II)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉。
[0028]作为优选，所述步骤S2具体如下：
[0029]S21：将0.5～2g的(亚乙基二硫代)二乙酸与0.1～0.3g的4
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二甲氨基吡啶溶于30mL二甲基亚砜中，得到第一溶液；将0.3～1g的二环己基碳二亚胺溶于10mL二甲基亚砜中，得到第二溶液；随后将所述第二溶液逐滴滴加到所述第一溶液中，室温下反应0.5～2h；
[0030]S22：将1.5g的季铵盐羟乙基淀粉加入步骤S21所得反应液当中，在氮气保护下室温反应48h；
[0031]S23：抽滤除去步骤S22所得反应液中的不溶性副产物，醇沉并收集沉淀物；将所得沉淀物复溶于水中，用超纯水透析48h；接着将透析液于
‑
80℃冷冻24h后，冷冻干燥成固体粉末，即得到具有式(III)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉
‑
间臂硫代二丙酸单酯。
[0032]进一步的，所述醇沉是利用无水乙醇进行的。
[0033]作为优选，所述步骤S3具体如下：
[0034]S31：将0.1～0.5g的季铵盐羟乙基淀粉
‑
间臂硫代二丙酸单酯、0.05～0.3g的1
‑
(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐以及0.05～0.2g的4
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二甲氨基吡啶共溶于15mL二甲基亚砜中，室温下反应0.5～2h；
[0035]S32：将0.05～0.1g姜黄素加入步骤S31所得反应液中，氮气保护下避光反应24～48h；随后将所得反应液于超纯水中透析48h，冷冻干燥成固体粉末，即得到具有式(I)化学结构的两亲性姜黄素前药胶束。
[0036]本专利技术相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
[0037]本专利技术以生物可降解的HES为亲水骨架，以间臂硫醚键为响应性连接臂，通过酯键将疏水性姜黄素偶联于HES上。本专利技术提供的两亲性姜黄素前药在水中可自组装形成纳米尺度的胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两亲性姜黄素前药胶束，其特征在于，其具有式(I)的化学结构：式中，R为H或CH2CH2OH。2.一种两亲性姜黄素前药胶束的制备方法，其特征在于，具体如下：S1：将羟乙基淀粉溶解于氢氧化钠水溶液中，加热条件下与2,3
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环氧丙基三甲基氯化铵反应，生成具有式(II)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉；式(II)具体如下：式中，R为H或CH2CH2OH；S2：将生成的季铵盐羟乙基淀粉与(亚乙基二硫代)二乙酸在4
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二甲氨基吡啶及二环己基碳二亚胺催化下，生成具有式(III)化学结构的季铵盐羟乙基淀粉
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间臂硫代二丙酸单酯；式(III)具体如下：式中，R为H或CH2CH2OH；S3：在1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐与4
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二甲氨基吡啶存在的条件下，姜黄素与制备所得的季铵盐羟乙基淀粉
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间臂硫代二丙酸单酯发生酯化反应，生成具有式(I)化学结构的两亲性姜黄素前药胶束；式(I)具体如下：
式中，R为H或CH2CH2OH。3.根据权利要求2所述的一种两亲性姜黄素前药胶束的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉的分子量为130kDa,取代度为0.4。4.根据权利要求2所述的一种两亲性姜黄素前药胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体如下：S11：将7.2g的羟乙基淀粉溶于45mL氢氧化钠水溶液中，于45℃下加热反应0.5～2h；所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为0.05％～0.1％；S12：将5.28mL的2,3
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环氧丙基三甲基氯化铵水溶液逐滴加入到步骤S11所得反应液中，于45℃下加热反应24h；所述2,3
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环氧丙基三甲基氯化铵水溶液的质量浓度为15％～30％；S13：用冰醋酸调节步骤S12所得反应液的pH至7后，醇沉并收集沉淀物；将所得沉...

【专利技术属性】
技术研发人员：关怡新，王子丹，彭虎红，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：