用于降低APP表达的化合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆和异常淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白沉积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低APP表达的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表以2021年7月7日创建的标题为BIOL0384WOSEQ_ST25.txt的文件形式提供，大小为1007KB。电子格式的序列表的信息以全文引用的方式并入本文。


[0003]本专利技术提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。某些此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆和异常淀粉样蛋白沉积。此类神经退行性疾病和病症包括散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病和脑淀粉样血管病。

技术介绍

[0004]阿尔茨海默氏病(AD，包括散发性阿尔茨海默氏病和遗传性/家族性阿尔茨海默氏病)是与年龄相关的痴呆症的最常见原因，每年影响估计570万美国人(Alzheimer's Association.2018Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimer's Dement.2018；14(3):367
‑
429)。AD的特征在于在出现明显的临床症状之前β
‑
淀粉样蛋白斑块在大脑中的累积。这种明显的临床症状包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作和进行性痴呆。
[0005]患有唐氏综合征(DS)的患者可能会经历早发性阿尔茨海默氏病(DS中的AD)，大多数DS患者在40岁时观察到淀粉样蛋白斑块形成，并且超过50％的唐氏综合征患者在50岁时观察到阿尔茨海默痴呆。
[0006]脑淀粉样血管病(CAA)是一种特征在于CNS血管中β
‑
淀粉样蛋白沉积的相关疾病。CAA经常在尸检时在AD患者中观察到，但在没有AD临床症状的情况下也与衰老相关。
[0007]AD、DS中的AD和CAA均以β
‑
淀粉样蛋白斑块的异常积聚为特征。β
‑
淀粉样蛋白(Aβ)来源于通过α
‑
、β
‑
和γ
‑
分泌酶加工APP的淀粉样前体蛋白(APP)。除了42
‑
氨基酸片段Aβ之外，还形成了APP的多种其他片段，其中的几种被认为与AD中痴呆症的发作有关(综述于Nhan等人，“The multifaceted nature of amyloid precursor protein and its proteolytic fragments:friends and foes”，Acta Neuropath.，2015，129(1):1
‑
19中)。人们认为DS患者中的AD发病率的增加与位于21号染色体上的APP基因拷贝数的增加直接相关。
[0008]目前缺乏用于治疗神经退行性疾病和病症诸如AD、DS中的AD和CAA的可接受的选择。因此，本文的目的是提供用于治疗此类疾病和病症的化合物、方法和药物组合物。

技术实现思路

[0009]本文提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些实施方案中减少APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病或病症。在某些实施方案中，动物患有阿尔茨海默氏病(AD)。在某些实施方案中，动物患有阿尔茨海默氏病结合唐氏综合征(DS中的AD)。在某些实施方案中，动物患有脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，可用于降低APP RNA表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于降低APP RNA表达的化合物是经修饰寡核苷酸。
[0010]还提供了可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，症状或标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆或异常淀粉样蛋白沉积。
具体实施方式
[0011]应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是限制性的。在本文中，除另有具体说明外，单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确陈述，否则如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含一个以上亚单元的要素和组分两者。
[0012]本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用的方式特此并入以及以引用的方式特此整体并入。
[0013]定义
[0014]除非提供具体定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学相关使用的命名法以及它们的程序和技术是本领域熟知和常用的那些。在允许的情况下，本公开全文中提及的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物以及其他数据以引用方式整体并入本文。
[0015]除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
[0016]定义
[0017]如本文所用，“2'
‑
脱氧核苷”意指包含2'
‑
H(H)脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2'
‑
脱氧核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷并且包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，其具有如在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中发现的β
‑
D构型。在某些实施方案中，2'
‑
脱氧核苷或包含未经修饰2'
‑
脱氧核糖基糖部分的核苷可包含修饰核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
[0018]如本文所用，“2'
‑
取代的核苷”意指包含2'
‑
取代的糖部分的核苷。如本文所用，关于糖部分的“2'
‑
取代的”意指包含至少一个除H或OH之外的2'
‑
取代基的糖部分。
[0019]如本文所用，“2'
‑
MOE”意指代替核糖基糖部分的2'
‑
OH基团的2'
‑
OCH2CH2OCH3基
团。“2'
‑
MOE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与APP核酸的等长部分至少80％互补，并且其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。2.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:2543
‑
2572的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或16个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。3.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:30
‑
2542或2573
‑
3057的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。4.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与以下的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基互补：SEQ ID NO:2的核碱基6193
‑
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‑
9656的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基10203
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
158814的等长部分；或SEQ ID NO:2的核碱基292896
‑
292922的等长部分；
其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。5.一种寡聚化合物，包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸并具有包含选自以下的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:140、1240、1279、1402、1437；SEQ ID NO:116、202、626；SEQ ID NO:830、912、962、1049、1164、1236；SEQ ID NO:201、1741、1870；SEQ ID NO:273、744、824、898、1025；SEQ ID NO:296、384、1568、1617、1701、1734、1841；SEQ ID NO:1553、1593、1709、1805、1873；SEQ ID NO:340、519、590、711、795、819；SEQ ID NO:178、547、577、693、769、846、2225、2480、3047
‑
3050；SEQ ID NO:200、1688、1740、1820、1906；SEQ ID NO:2576、2493、2660、2708、2790、2806、2854、2900、2903、2993、3013；SEQ ID NO:2590、2690、2691、2760、2808、2939、3002；SEQ ID NO:2580、2652、2728、2772、2866、2874、2931、3012；SEQ ID NO:2619、2671、2783、2812、2875、2929；SEQ ID NO:2638、2649、2676、2753、2757、2804、2932、2983；SEQ ID NO:2575、2848、2890、2965；SEQ ID NO:2583、2654、2748、2823、2882；SEQ ID NO:1557、1613、1696、2592、2699、2713、2775、2844、2879、2977、2986；SEQ ID NO:338、2574、2642、2666、2689、2740、2754、2847、2859、2899、2950、2987、3014；SEQ ID NO:2641、2675、2799、2856、2933、2974；SEQ ID NO:2610、2780、2851、2943、2956；SEQ ID NO:2766、2855、2925、2988；SEQ ID NO:2645、2715、2727、2787、2842、2843、2938、2940、2967、2978；SEQ ID NO:299、2632、3020；SEQ ID NO:2591、2705、2747、2865、2941、3010；SEQ ID NO:2621、2629、2679、2687、2735、2788、2864、2912、2966；SEQ ID NO:2701、2742、2828、2908；SEQ ID NO:2611、2717、2979；或SEQ ID NO:35、411、482，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的寡聚化合物，其中当跨所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列测量时，所述经修饰寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1
‑
8的任何核碱基序列至少
80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个核苷是修饰核苷。8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含双环经修饰糖部分的经修饰核苷。10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中所述双环经修饰糖部分包含2'
‑
4'桥，其中所述2'
‑
4'桥选自
‑
O
‑
CH2‑
和
‑
O
‑
CH(CH3)
‑
。11.如权利要求6
‑
10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。12.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含具有2'
‑
4'桥的双环经修饰糖部分的经修饰核苷和至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。13.如权利要求11或12所述的寡聚化合物，其中所述非双环经修饰糖部分是2'
‑
MOE糖部分或2'
‑
OMe糖部分。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的经修饰核苷。15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个修饰核苷包含选自吗啉代和PNA的糖替代物。16.如权利要求1
‑
8、11或13
‑
15中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸不包含双环糖部分。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷间键联。18.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的每个核苷间键联是修饰核苷间键联。19.如权利要求17或权利要求18所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。20.如权利要求16或17所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。21.如权利要求17或19
‑
20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。22.如权利要求17、19或21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。23.如权利要求17、19或20
‑
21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联、硫代磷酸酯核苷间键联和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。24.如权利要求1
‑
17或19
‑
21或23中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含修饰核碱基。26.如权利要求25所述的寡聚化合物，其中所述经修饰核碱基是5
‑
甲基胞嘧啶。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由12
‑
22、12
‑
20、14
‑
18、14
‑
20、15
‑
17、15
‑
25、16
‑
20、16
‑
18或18
‑
20个连接核苷组成。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。29.如权利要求1
‑
27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸是间隔体。31.如权利要求1
‑
29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：由1
‑
6个连接的5'
‑
区核苷组成的5'
‑
区；由6
‑
10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及由1
‑
6个连接的3'
‑
区核苷组成的3'
‑
区；其中所述5'
‑
区的最3'
‑
核苷和所述3'
‑
区的最5'
‑
核苷包含经修饰糖部分，并且每个中心区核苷选自包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分的核苷和包含2'
‑
取代的糖部分的核苷，其中所述中心区包含至少六个包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分的核苷和不超过两个包含2'
‑
取代的糖部分的核苷。32.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中每个中心区核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。33.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：由6个连接的5'
‑
区核苷组成的5'
‑
区；由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及由4个连接的3'
‑
区核苷组成的3'
‑
区；其中每个5'
‑
区核苷和每个3'
‑
区核苷是2'
‑
MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。34.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：由5个连接的5'
‑
区核苷组成的5'
‑
区；由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及由5个连接的3'
‑
区核苷组成的3'
‑
区；其中每个5'
‑
区核苷和每个3'
‑
区核苷是2'
‑
MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。35.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：由3个连接的5'
‑
区核苷组成的5'
‑
区；由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及由3个连接的3'
‑
区核苷组成的3'
‑
区；其中
每个5'
‑
区核苷和每个3'
‑
区核苷是cEt核苷，并且每个中心区核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷。36.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：由3个连接的5'
‑
区核苷组成的5'
‑
区；由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及由3个连接的3'
‑
区核苷组成的3'
‑
区；其中每个5'
‑
区核苷和每个3'
‑
区核苷是cEt核苷，并且所述中心区具有下式：(Nd)(Nx)(Nd)n，其中Nx是2'
‑
OMe核苷并且每个Nd是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷，并且n是8。37.如权利要求1
‑
36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soossssssssssos、sooooossssssssssoss、sooosssssssssssooss、soooosssssssssssoss、sooosssssssssssooos或ssoosssssssssssooss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且o＝磷酸二酯核苷间键联。38.如权利要求1
‑
36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soozzssssssssos、soozzzsssssssos、soozzzzssssssos、soozzzzzsssssos、zoozzzzssssssoz、soossssssszzsos、soosssssssszzos、soossssssssszzs、sooooozzssssssssoss、sooooozzzsssssssoss、sooooozzzzssssssoss、sooooozzzzzsssssoss、zooooozzzzssssssozz、sooooossssssszzsoss、sooooosssssssszzoss、sooooossssssssszzss、soooszzssssssssooss、soooszzzsssssssooss、soooszzzzssssssooss、soooszzzzzsssssooss、zoooszzzzssssssoozz、sooosssssssszzsooss、sooossssssssszzooss和sooosssssssssszzoss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，o＝磷酸二酯核苷间键联，并且z＝甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的寡聚化合物，由所述经修饰寡核苷酸组成。40.如权利要求1
‑
38中任一项所述的寡聚化合物，还包含缀合物基团。41.如权利要求40所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团包含缀合物部分和缀合物接头。42.如权利要求41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头由单键组成。43.如权利要求41或权利要求42所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头是可切割的。44.如权利要求41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头包含1
‑
3个接头
‑
核苷。45.如权利要求40
‑
44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端连接至所述经修饰寡核苷酸。46.如权利要求40
‑
44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端连接至所述经修饰寡核苷酸。47.如权利要求1
‑
38或40
‑
45中任一项所述的寡聚化合物，包含末端基团。48.如权利要求1
‑
47中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是单链寡聚化合物。49.如权利要求1
‑
43或45
‑
48中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含
接头
‑
核苷。50.一种寡聚双链体，包含如权利要求1
‑
47或49中任一项所述的寡聚化合物。51.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:3058
‑
3063中的任一个的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或23个核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。52.一种寡聚双链体，包含含有第一经修饰寡核苷酸的第一寡聚化合物和含有第二修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物，其中所述第一寡聚化合物是如权利要求51所述的寡聚化合物。53.如权利要求52所述的寡聚双链体，其中所述第一修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含选自2'
‑
OMe糖部分、2'
‑
F糖部分和2'
‑
MOE糖部分的经修饰糖部分。54.如权利要求53所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy的糖基序，其中每个“e”表示2'
‑
MOE糖部分，每个“f”表示2'
‑
F糖部分，并且每个“y”表示2'
‑
OMe糖部分。55.如权利要求52
‑
54所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含5'
‑
稳定化磷酸根基团。56.如权利要求55所述的寡聚双链体，其中所述5'
‑
稳定化磷酸根基团是5'
‑
乙烯基膦酸酯。57.如权利要求52
‑
56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有ssooooooooooooooooooss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。58.如权利要求52
‑
56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包含至少12个核苷的互补区，所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长区的核碱基序列至少90％互补。59.如权利要求58所述的寡聚双链体，其中所述互补区是21个核苷。60.如权利要求58或权利要求59所述的寡聚双链体，其中所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长部分至少95％或100％互补。61.如权利要求58
‑
60中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含2'
‑
OMe糖部分、2'
‑
F糖部分或2'
‑
MOE糖部分。62.如权利要求52
‑
61中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且具有以下糖基序：yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy，其中每个“f”表示2'
‑
F糖部分并且每个“y”表示2'
‑
OMe糖部...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：