神经黑色素敏感性MRI及其使用方法技术

一种用于测量一种或多种神经系统疾患的程度、提供一种或多种神经系统疾患的诊断、监测一种或多种神经系统疾患的治疗、评估用于一种或多种神经系统疾患的新颖治疗或确定与一种或多种神经系统疾患相关的预后的神经黑色素敏感性磁共振成像(“MRI”)技术、方法和计算机可存取介质。机可存取介质。机可存取介质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经黑色素敏感性MRI及其使用方法
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2020年11月16日提交的美国临时申请第63/114,304号、2020年12月1日提交的第63/120,105号和2021年11月9日提交的第63/277,490号的优先权和权益，各案的内容以引用的方式整体并入本文中。


[0003]本公开大体上涉及磁共振成像(“MRI”)，并且更具体点说，涉及用于作为神经系统疾患的非侵入性措施的神经黑色素敏感性MRI技术的示例性系统、方法和计算机可存取介质的示例性实施方案。

技术介绍

[0004]阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)是导致痴呆的神经退行性疾病的一种常见形式，又称为阿尔茨海默氏型老年痴呆和阿尔茨海默氏型原发性退行性痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)。痴呆是一个非常值得关注的公共健康问题，全世界每7秒就会有一个新病例被确诊。阿尔茨海默氏病是由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯
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阿尔茨海默(Alois Alzheimer)于1906年描述并以他的名字命名。这种疾病无法治愈，会随着病情的进展而恶化，并且最终在7年内导致死亡。只有不到百分之三的人在确诊后能存活超过十四年。被诊断患有AD的人通常超过65岁，通过标准语言和视觉记忆测试、决策制定和问题解决任务来诊断。2006年，全世界有2660万患者，其中有500万在美国。预计到2050年，全球每85人中就有1人患有阿尔茨海默氏病。早期症状常常会被错误地认为是
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与年龄有关
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的问题，或是压力的表现。当怀疑是AD时，通常会通过评价行为、记忆、认知和思维能力的测试，随后进行脑部扫描研究来确诊。
[0005]神经退行性疾病分为两个综合性脑部疾病大类。这些疾病不精确地分为两组：1.影响记忆的疾患，通常与痴呆相关，例如阿尔茨海默氏病；和2.导致运动问题的疾患，例如帕金森氏症(Parkinson's)。最广为人知的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(或阿尔茨海默氏病)以及其前兆轻度认知障碍(MCI)、帕金森氏病(包括帕金森氏病性痴呆)以及多发性硬化症和许多其它疾病。在美国国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的国家神经系统病症与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)的网站上可以找到一个综合列表，其中包括数十个不太为人所知的神经退行性疾病名称。据了解，此类疾病通常有多个名称，并且疾病分类学可能会过度简化组合发生的病理学或者非典型或不标准的病理学。某些其它病症，例如术后认知功能障碍，近期才有描述，并且它们也可能涉及麻醉和手术后的神经退行性病变。癫痫等其它疾病可能根本上不是神经退行性病变，但在病症进展的特定阶段，它可能涉及神经退变。
[0006]尽管上述各神经退行性疾病的病理学在至少某些方面有不同，但它们共同具有的病理学和症状通常使得用类似治疗剂和方法对其进行治疗成为可能。因此，本文所描述的方法可以与所描述的选定多种治疗剂一起使用，以治疗这些神经退行性疾病中的大多数疾
病。许多出版物描述了神经退行性疾病的共同特征(Dale E.Bredesen,Rammohan V.Rao和Patrick Mehlen.Cell death in the nervous system.Nature 443(2006):796
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802；Christian Haass.Initiation and propagation of neurodegeneration.Nature Medicine 16(2010):1201
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1204；Michael T.Lin和M.Flint Beal.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.Nature 443(2006)787
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795)。
[0007]AD的疾病症状可包括意识模糊、易怒、攻击性、情绪波动、语言障碍和长期记忆丧失。患病者常常会脱离家庭和社会。AD是一种无法治愈的退行性疾病，患病者需要依赖他人的帮助和照护。照顾者通常是家庭成员、配偶或近亲中的一员，给他们造成很大的负担，并且是对社会和家庭带来巨大经济损失的疾病之一。
[0008]阿尔茨海默氏病的病因和进展尚不清楚。研究显示，这种疾病与脑中的斑块和缠结有关。目前的治疗只能帮助缓解疾病的症状。没有可用的治疗可阻止或逆转疾病的进展。截至2008年，已进行了500多项临床试验来寻找治疗该疾病的方法，但尚不清楚任何测试的治疗是否会有效。精神刺激、运动、NSAID摄入和均衡饮食被认为是延缓健康老年人症状的可能方式。然而，一旦症状出现，这些并没有被证明是有效的治疗。
[0009]这种疾病的病程根据认知和功能损害的进行性模式而分为四个阶段。1.痴呆前期；2.轻度早期发病；3.中度进行性恶化；4.重度或晚期，即，个体完全无法独立生活且卧床不起的最后阶段。
[0010]阿尔茨海默氏病的特征在于脑中神经原纤维缠结(tau蛋白，即τ蛋白)和神经炎斑(淀粉样蛋白β)积累，尤其影响到嗅球及其连接的脑结构中神经元的退化。这些脑结构是内嗅皮质(EC)、海马结构、杏仁核、迈内特氏基底核(nucleus basalis of Meynert)、蓝斑和脑干中缝核，所有这些都投射到嗅球(图14)。退行性变化导致记忆和认知功能的丧失。出现皮质和海马胆碱乙酰转移酶活性的严重损失以及基底前脑胆碱能神经元的退化。阿尔茨海默氏病中的嗅觉丧失是由嗅觉神经元、嗅球、嗅束、前梨状皮质和内嗅皮质的坏死和/或细胞凋亡引起。
[0011]病因学和神经病理生理学：大多数阿尔茨海默氏病例的病因都是未知的。淀粉样蛋白假说假设淀粉样蛋白β(Aβ)沉积物是引起该病的根本原因。此外，在出现AD症状之前，AD的主要遗传风险因素APOE4也会导致脑中淀粉样蛋白的过量堆积。因此，Aβ沉积是在临床AD之前发生。有趣的是，在早期人体试验中发现一种实验性疫苗可以清除淀粉样斑块，但它对痴呆没有任何明显作用。研究表明，引起该病的罪魁祸首可能是β
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淀粉样蛋白的近亲，而未必是β
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淀粉样蛋白本身。2004年的一项研究发现，淀粉样斑块沉积与神经元丧失和记忆丧失无关。这一观察结果证实了τ假说；即，τ蛋白异常引发疾病级联的理论和提议。最终，τ蛋白在神经细胞体内形成神经原纤维缠结，导致微管解体，破坏神经元运输系统，使神经元之间的生化通讯出现故障，随后导致细胞死亡。1型单纯疱疹病毒被认为在携带易感ApoE基因的人群中起到致病作用。另一个假设断言，老年人中发生的脱髓鞘会导致轴突运输中断，从而导致神经元损失。在髓鞘分解过程中释放的铁及其血管复合体也已被假设并且被认为是一个致病因素。我确实相信，BV的破坏以及铁从鞘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定受试者的阿尔茨海默氏病随时间的进展的体内方法，所述方法包括：(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振成像(NM
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MRI)扫描；(ii)在步骤(i)之后，在第二时间点时获得第二次NM
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MRI扫描；(iii)将所述第一次神经黑色素磁共振图像与所述第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间是否发生神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化。2.根据权利要求1所述的方法，其中如果在所述第二时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化是比在所述第一时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度要低超过约1％、超过约2％、超过约3％、超过约4％、超过约5％、超过约6％、超过约7％、超过约8％、超过约9％、超过约10％、超过约11％、超过约12％、超过约13％、超过约14％、超过约15％、超过约20％或超过约25％，则阿尔茨海默氏病正在进展。3.一种诊断阿尔茨海默氏病的体内方法，所述方法包括：(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振图像；(ii)在步骤(i)后，在第二时间点时获得第二次神经黑色素磁共振图像；(iii)将所述第一次神经黑色素磁共振图像与所述第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间是否发生神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果在所述第二时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化是比在所述第一时间点时所述阿尔茨海默氏病的神经黑色素的信号和/或浓度要低超过约1％、超过约2％、超过约3％、超过约4％、超过约5％、超过约6％、超过约7％、超过约8％、超过约9％、超过约10％、超过约11％、超过约12％、超过约13％、超过约14％、超过约15％、超过约20％或超过约25％，则提供阿尔茨海默氏病的诊断。5.一种诊断阿尔茨海默氏病患者的方法，所述方法包括：(i)测量神经黑色素水平；(ii)将所述神经黑色素水平与标准对照值相比较，(iii)如果测量的神经黑色素水平低于所述标准对照值，则任选地提供阿尔茨海默氏病的诊断。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括由所述第一次神经黑色素磁共振图像确定第一信号强度并由所述第二次神经黑色素磁共振图像确定第二信号强度，其中所述将所述第一次磁共振图像与所述第二次磁共振图像相比较包括将所述第一信号强度与所述第二信号强度相比较。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中标准对照值是受试者群体中以大致相同的水平存在的神经黑色素水平，或所述标准对照值是受试者群体中存在的近似神经黑色素平均水平。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用神经黑色素梯度体模来测量所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将神经黑色素体模浓度梯度约一小时扫描一次，约一天扫描一次，约一周扫描一次或约一个月扫描一次，每名患者扫描约一次。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天对神经黑色素体模梯度进行扫描。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对每名患者的神经黑色素体模梯度进行扫描。12.根据权利要求5至11所述的方法，其中如果在所述第二时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化是比在所述第一时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度要低超过约5％或低超过约10％，其中所述第一时间点与所述第二时间点间隔约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年，则提供阿尔茨海默氏病的诊断。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果在所述第二时间点时所述神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化是比在所述第一时间点时神经黑色素的信号和/或浓度要低超过约35％、低超过约40％、低超过约45％或低超过约50％，其中所述第一时间点与所述第二时间点间隔约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年，则提供阿尔茨海默氏病的诊断。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二时间点是在所述第一时间点之后约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约15年、约20年、约25年或约30年。15.一种评估受试者的脑部感兴趣区域中神经黑色素的浓度的方法，所述方法包括：对所述受试者执行神经黑色素
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磁共振成像(NM
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MRI)扫描；从所述NM
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MRI扫描获取神经黑色素数据集；任选地对所述神经黑色素数据集加密；将所述神经黑色素数据集上传至远程服务器；任选地将所述数据集解密；对所述神经黑色素数据集执行分析，其中所述分析包括以下中的一者或多者：(i)将所述神经黑色素数据集与一个或多个先前从所述受试者获取的神经黑色素数据集相比较；(ii)将所述神经黑色素数据集与对照数据集相比较；(iii)将所述神经黑色素数据集与一个或多个先前从不同受试者获取的神经黑色素数据集相比较；(iv)生成包含神经黑色素分析的报告；(v)任选地对所述报告加密；(vi)将所述报告上传至远程服务器；以及(vii)任选地将所述报告解密。16.一种确定受试者是否患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨海默氏病的风险的方法，所述方法包括分析所述受试者的脑部感兴趣区域的一次或多次神经黑色素磁共振成像(NM
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MRI)扫描，其中所述分析包括：接收所述脑部感兴趣区域的成像信息；并且基于所述成像信息，使用分割分析来确定所述脑部感兴趣区域中的NM浓度；其中所述确定受试者是否患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨海默氏病的风险包括：(1)如果与在未患阿尔茨海默氏病情况下进行的一次或多次对照扫描相比，所述一次或多次NM
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MRI扫描具有减弱的NM信号，则所述受试者患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨
海默氏病的风险；或者(2)如果所述一次或多次NM
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MRI扫描具有与在未患阿尔茨海默氏病情况下进行的一次或多次对照扫描的信号相当的NM信号，则所述受试者没有患阿尔茨海默氏病或没有发展阿尔茨海默氏病的风险。17.一种治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，所述方法包括分析所述受试者的脑部感兴趣区域的神经黑色素磁共振成像(NM
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MRI)扫描，其中所述分析包括：(i)在第一时间点时接收所述脑部感兴趣区域的成像信息；(ii)在第二时间点时接收所述脑部感兴趣区域的成像信息；(iii)基于所述成像信息，使用分割分析确定在所述第一时间点和所述第二时间点时所述脑部感兴趣区域中的NM浓度；并且(iv)比较在所述第一时间点时与所述第二时间点时的NM浓度，其中所述治疗方法还包括：(1)如果与在所述第一时间点时的NM信号相比，在所述第二时间点时所述NM
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MRI扫描具有减弱的NM信号，则所述方法包括施用一种或多种阿尔茨海默氏病治疗剂；或者(2)如果与在所述第一时间点时的NM信号相比，在所述第二时间点时所述NM
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MRI扫描具有增加的NM信号，则所述方法包括：(a)拒绝施用一种或多种阿尔茨海默氏病治疗剂；并且(b)重复步骤(i)至(iv)。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MRI扫描是神经黑色素敏感性的。19.一种向患者提供治疗方案的方法，所述方法包括执行NM
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MRI扫描；从所述NM
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MRI扫描获取感兴趣区域中的NM信号；将来自所述NM
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MRI扫描的感兴趣区域中的NM信号数据与年龄匹配的数据库编号相比较；如果所述NM信号小于预定值，则施用相应的治疗方案。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述NM
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MRI与标准对照相比较。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者表现出帕金森氏病或路易体痴呆的症状。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NM
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MRI扫描辨别阿尔茨海默氏病与帕金森氏病以及阿尔茨海默氏病与路易体痴呆。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者或患者展现出阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中患者在未表现出症状的情况下被诊断患有阿尔茨海默氏病。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括诊断所述患者患有阿尔茨海默氏病或未患阿尔茨海默氏病；并通过用户接口告知用户所述诊断。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分析是分割分析。27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分割分析包括确定所述脑部感兴趣区域内的至少一个拓扑结构图案。28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使用表示神经黑色素区段的体积的值进行计算。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分割分析感兴趣区域是黑质。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分割分析感兴趣区域是蓝斑。31.一种用于提供阿尔茨海默氏病的诊断信息的诊断系统，所述诊断系统包括：MRI系统，被配置用于生成和获取位于受试者脑部感兴趣区域内的体素或区段的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：渥太华大学心理健康研究所皇家学术促进机构麦吉尔大学纽约市哥伦比亚大学理事会心理卫生研究基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：