【技术实现步骤摘要】
核苷氨基磷酸酯前药
[0001]本申请是2008年3月26日提交的名称为“核苷氨基磷酸酯前药”的中国专利申请第200880018024.2的分案申请。
[0002]本申请于2008年3月25日作为PCT国际专利申请提交,除美国外所有国家的指定申请人是美国公司Pharmasset,Inc.,仅美国的指定申请人是美国公民Michael Joseph Sofia、美国公民Jinfa Du、中华人民共和国公民Peiyuan Wang和美国公民Dhanapalan Nagarathnam;本申请要求2007年3月30日提交的美国临时申请第60/909,315号、2007年10月24日提交的美国临时申请第60/982,309号以及2008年3月21日提交的美国非临时申请第12/053,015号的优先权。据此通过引用将上述各篇申请的内容完整地并入。
专利
[0003]本专利技术涉及核苷氨基磷酸酯及其作为治疗病毒性疾病的药剂的用途。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂,并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。本专利技术提供了新型的化合物,以及这些化合物单独或与其他用于治疗HCV感染的抗病毒剂联合的用途。
[0004]背景
[0005]丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题,其在大量的受感染个体(据估计为全世界人口的2
‑
15%)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心估计,仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种由式I所示的化合物,它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式:其中(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1‑6卤烷基、
‑
N(R1′
)2、C1‑6酰氨基、
‑
NHSO2C1‑6烷基、
‑
SO2N(R1′
)2、COR1″
和
‑
SO2C1‑6烷基;(R1′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R1″
为
–
OR
′
或
‑
N(R1′
)2);(b)R2为氢、C1‑
10
烷基,R
3a
或R
3b
和R2共同为(CH2)
n
,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR
3a
R
3b
NHR1,其中n为2至4,R1、R
3a
和R
3b
;(c)R
3a
和R
3b
(i)独立地选自氢、C1‑
10
烷基、环烷基、
‑
(CH2)
c
(NR3′
)2、C1‑6羟烷基、
‑
CH2SH、
‑
(CH2)2S(O)
d
Me、
‑
(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)甲基、(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基、
‑
(CH2)
e
COR3″
、芳基和芳基C1‑3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1‑
10
烷基、C1‑6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R
3a
和R
3b
均为C1‑6烷基;(iii)R
3a
和R
3b
共同为(CH2)
f
以便形成螺环;(iv)R
3a
为氢,而R
3b
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R
3b
为氢,而R
3a
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′
独立地为氢或C1‑6烷基,而R3″
为
‑
OR
′
或
–
N(R3′
)2);(vi)R
3a
为H而R
3b
为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R
3a
为CH3、
‑
CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基,R
3b
为H,其中R3′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R3″
为
–
OR
′
或
‑
N(R3′
)2);(d)R4为氢、C1‑
10
烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)
‑
氨基或卤素取代的C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤烷基、C3‑
10
环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O
‑
(低级烷基)、羟基低级烷基,即
‑
(CH2)
p
OH,其中p为1
‑
6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;
(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;(h)Y为OH、H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C2‑4炔基)、OC(O)O(C2‑4烯基)、OC1‑
10
卤烷基、O(氨酰基)、O(C1‑
10
酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑
18
酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1
‑
3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C2‑4炔基)、C(O)O(C2‑4烯基)、O(C1‑4酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑4酰基)2;所述碱基为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基,其由以下结构表示:其中Z为N或CR
12
;R7、R8、R9、R
10
和R
11
独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
,其中R
′
为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1‑
20
烷基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C2‑
C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1‑
20
烷基)、C(O)(C1‑
10
烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR
′2的情况中,每个R
′
包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和R
12
为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、NO2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
;条件是当碱基由R
11
为氢的结构c表示时,R
12
不为:(i)
–
C≡C
–
H,(ii)
–
C=CH2或(iii)
–
NO2。2.一种选自以下的化合物、它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式:
5 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);6 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;7 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);8 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);9 N4‑
(N,N
‑
二甲基甲脒基)
‑2′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷;10 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);11 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯(2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);12 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;13 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;14 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;15 {[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
乙酸甲酯;16 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;17 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;18 (S)
‑1‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基}
‑
吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯;19 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;20 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;
21 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;22 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;23 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;24 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸仲丁酯;25 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;26 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;27 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸乙酯;28 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;29 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;30 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;31 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;32 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;33 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;34 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;35 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;36 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;37 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;38 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸戊酯;39 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;40 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;41 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;42 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;43 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;44 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸甲酯;45 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸4
‑
氟
‑
苯甲酯;46 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;47 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸3
‑
甲基
‑
丁酯;48 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;49 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环己酯;50 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;51 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;52 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;53 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;54 (S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;55 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;56 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;57 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;58 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环己酯;59 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丁酸环己酯;
60 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;61 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2
‑
二氟
‑
乙酯;62 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2,2
‑
三氟
‑1‑
三氟甲基
‑
乙酯;63 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2
‑
氟
‑1‑
氟甲基
‑
乙酯;64 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环丙甲酯;65 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环戊酯;66 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;67 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
羟基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;68 (S)
‑2‑
{(R)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,6
‑
二氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;69 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环戊基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;70 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
吖丁啶
‑1‑
基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;71 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
二乙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;72 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
丙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;73 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环丁基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;74 (S)
‑2‑
({(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
[2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)
‑
嘌呤
‑9‑
基]
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基}
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基)
‑
丙酸甲酯;75 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(丙基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;76 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环丁基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;77 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环戊基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;78 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丙啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;
79 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;和80 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丁啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯。3.一种用于治疗和/或预防本文所公开的任一病毒剂的组合物,该组合物包括选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质的药学上可接受的介质,以及由式I所示的化合物、它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式:其中(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1‑6卤烷基、
‑
N(R1′
)2、C1‑6酰氨基、
‑
NHSO2C1‑6烷基、
‑
SO2N(R1′
)2、COR1″
和
‑
SO2C1‑6烷基;(R1′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R1″
为
–
OR
′
或
‑
N(R1′
)2);(b)R2为氢、C1‑
10
烷基,R
3a
或R
3b
和R2共同为(CH2)
n
,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR
3a
R
3b
NHR1,其中n为2至4,R1、R
3a
和R
3b
;(c)R
3a
和R
3b
(i)独立地选自氢、C1‑
10
烷基、环烷基、
‑
(CH2)
c
(NR3′
)2、C1‑6羟烷基、
‑
CH2SH、
‑
(CH2)2S(O)
d
Me、
‑
(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)甲基、(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基、
‑
(CH2)
e
COR3″
、芳基和芳基C1‑3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1‑
10
烷基、C1‑6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R
3a
和R
3b
均为C1‑6烷基;(iii)R
3a
和R
3b
共同为(CH2)
f
以便形成螺环;(iv)R
3a
为氢,而R
3b
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R
3b
为氢,而R
3a
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′
独立地为氢或C1‑6烷基,而R3″
为
‑
OR
′
或
–
N(R3′
)2);(vi)R
3a
为H而R
3b
为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R
3a
为CH3、
‑
CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基,R
3b
为H,其中R3′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R3″
为
–
OR
′
或
‑
N(R3′
)2);(d)R4为氢、C1‑
10
烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)
‑
氨基或卤素取代的
C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤烷基、C3‑
10
环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O
‑
(低级烷基)、羟基低级烷基,即
‑
(CH2)
p
OH,其中p为1
‑
6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;(h)Y为OH、H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C2‑4炔基)、OC(O)O(C2‑4烯基)、OC1‑
10
卤烷基、O(氨酰基)、O(C1‑
10
酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑
18
酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1
‑
3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C2‑4炔基)、C(O)O(C2‑4烯基)、O(C1‑4酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑4酰基)2;所述碱基为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基,其由以下结构表示:其中Z为N或CR
12
;R7、R8、R9、R
10
和R
11
独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
,其中R
′
为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1‑
20
烷基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C2‑
C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1‑
20
烷基)、C(O)(C1‑
10
烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR
′2的情况中,每个R
′
包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和
R
12
为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、NO2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
;条件是当碱基由R
11
为氢的结构c表示时,R
12
不为:(i)
–
C≡C
–
H,(ii)
–
C=CH2或(iii)
–
NO2。4.一种用于治疗和/或预防本文所公开的任一病毒剂的组合物,该组合物包括选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质的药学上可接受的介质,以及选自以下的化合物、它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式:5 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);6 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;7 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);8 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);9 N4‑
(N,N
‑
二甲基甲脒基)
‑2′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷;10 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);11 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯(2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);12 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;13 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;14 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;15 {[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
乙酸甲酯;16 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;
17 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;18 (S)
‑1‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基}
‑
吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯;19 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;20 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;21 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;22 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;23 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;24 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸仲丁酯;25 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;26 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;27 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸乙酯;28 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;29 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;30 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;31 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;32 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;33 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;34 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;35 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;36 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;37 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;38 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸戊酯;39 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;40 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;41 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;42 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;43 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;44 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸甲酯;45 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸4
‑
氟
‑
苯甲酯;46 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;47 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸3
‑
甲基
‑
丁酯;48 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;49 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环己酯;50 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;51 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;52 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;53 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;54 (S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;55 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;
56 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;57 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;58 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环己酯;59 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丁酸环己酯;60 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;61 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2
‑
二氟
‑
乙酯;62 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2,2
‑
三氟
‑1‑
三氟甲基
‑
乙酯;63 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2
‑
氟
‑1‑
氟甲基
‑
乙酯;64 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环丙甲酯;65 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环戊酯;66 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;67 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
羟基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;68 (S)
‑2‑
{(R)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,6
‑
二氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;69 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环戊基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;70 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
吖丁啶
‑1‑
基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;71 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
二乙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;72 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
丙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;73 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环丁基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;74 (S)
‑2‑
({(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
[2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)
‑
嘌呤
‑9‑
基]
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基}
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基)
‑
丙酸甲酯;
75 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(丙基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;76 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环丁基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;77 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环戊基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;78 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丙啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;79 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;和80 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丁啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯。5.式I所示的化合物制备治疗丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒感染所引起的任何病征的药物的用途:其中所述化合物、它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式由式I所示:其中(a)R1为氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基,该芳基包括但不限于苯基或萘基,其中苯基或萘基任选地被以下中的至少一种取代:C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1‑6卤烷基、
‑
N(R1′
)2、C1‑6酰氨基、
‑
NHSO2C1‑6烷基、
‑
SO2N(R1′
)2、COR1″
和
‑
SO2C1‑6烷基;(R1′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R1″
为
–
OR
′
或
‑
N(R1′
)2);(b)R2为氢、C1‑
10
烷基,R
3a
或R
3b
和R2共同为(CH2)
n
,以便形成包括邻接的N和C原子的环状环C(O)CR
3a
R
3b
NHR1,其中n为2至4,R1、R
3a
和R
3b
;(c)R
3a
和R
3b
(i)独立地选自氢、C1‑
10
烷基、环烷基、
‑
(CH2)
c
(NR3′
)2、C1‑6羟烷基、
‑
CH2SH、
‑
(CH2)2S(O)
d
Me、
‑
(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)甲基、(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基、
‑
(CH2)
e
COR3″
、芳基和芳基C1‑3烷基,所述芳基任选地被选自羟基、C1‑
10
烷基、C1‑6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;(ii)R
3a
和R
3b
均为C1‑6烷基;(iii)R
3a
和R
3b
共同为(CH2)
f
以便形成螺环;(iv)R
3a
为氢,而R
3b
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环;(v)R
3b
为氢,而R
3a
和R2共同为(CH2)
n
以便形成包括邻接的N和C原子的环状的环,其中c为1至6,d为0至2,e为0至3,f为2至5,n为2至4,且其中R3′
独立地为氢或C1‑6烷基,而R3″
为
‑
OR
′
或
–
N(R3′
)2);
(vi)R
3a
为H而R
3b
为H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基;或者(viii)R
3a
为CH3、
‑
CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2‑
吲哚
‑3‑
基、
‑
CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、
‑
CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2‑
咪唑
‑4‑
基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4
′‑
OH)
‑
Ph)、CH2SH或低级环烷基,R
3b
为H,其中R3′
独立地为氢或烷基,该烷基包括但不限于C1‑
20
烷基、C1‑
10
烷基或C1‑6烷基,R3″
为
–
OR
′
或
‑
N(R3′
)2);(d)R4为氢、C1‑
10
烷基、任选地被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)
‑
氨基或卤素取代的C1‑
10
烷基、C1‑
10
卤烷基、C3‑
10
环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨酰基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基;(e)R5为H、低级烷基、CN、乙烯基、O
‑
(低级烷基)、羟基低级烷基,即
‑
(CH2)
p
OH,其中p为1
‑
6,包括羟甲基(CH2OH)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选地被取代)或卤素,包括F、Cl、Br或I,条件是当X为OH时,碱基为胞嘧啶和R6为H,R5不为N3,以及当X为OH时,R6为CH3或CH2F和B为嘌呤碱基,R5不为H;(f)R6为H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN;(g)X为H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3;(h)Y为OH、H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C1‑4烷基)、OC(O)O(C2‑4炔基)、OC(O)O(C2‑4烯基)、OC1‑
10
卤烷基、O(氨酰基)、O(C1‑
10
酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑
18
酰基)2,其中烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被以下取代:N3、CN、1
‑
3个卤素(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C1‑4烷基)、C(O)O(C2‑4炔基)、C(O)O(C2‑4烯基)、O(C1‑4酰基)、O(C1‑4烷基)、O(C2‑4烯基)、S(C1‑4酰基)、S(C1‑4烷基)、S(C2‑4炔基)、S(C2‑4烯基)、SO(C1‑4酰基)、SO(C1‑4烷基)、SO(C2‑4炔基)、SO(C2‑4烯基)、SO2(C1‑4酰基)、SO2(C1‑4烷基)、SO2(C2‑4炔基)、SO2(C2‑4烯基)、OS(O)2(C1‑4酰基)、OS(O)2(C1‑4烷基)、OS(O)2(C2‑4烯基)、NH2、NH(C1‑4烷基)、NH(C2‑4烯基)、NH(C2‑4炔基)、NH(C1‑4酰基)、N(C1‑4烷基)2、N(C1‑4酰基)2;所述碱基为天然存在或修饰的嘌呤碱基或嘧啶碱基,其由以下结构表示:其中Z为N或CR
12
;
R7、R8、R9、R
10
和R
11
独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基如C≡CH、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
,其中R
′
为任选取代的烷基,其包括但不限于任选取代的C1‑
20
烷基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C2‑
C6低级烯基,或任选取代的酰基,该任选取代的酰基包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C1‑
20
烷基)、C(O)(C1‑
10
烷基)或C(O)(低级烷基),或者可选地,在NR
′2的情况中,每个R
′
包括至少一个被连接以形成包括至少两个碳原子的杂环的C原子;和R
12
为H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR
′
、SH、SR
′
、NH2、NHR
′
、NR
′2、NO2、C1‑
C6低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷基、C2‑
C6低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级烯基、C2‑
C6低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)的C2‑
C6低级炔基、C1‑
C6低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)的C1‑
C6低级烷氧基、CO2H、CO2R
′
、CONH2、CONHR
′
、CONR
′2、CH=CHCO2H或CH=CHCO2R
′
;条件是当碱基由R
11
为氢的结构c表示时,R
12
不为:(i)
–
C≡C
–
H,(ii)
–
C=CH2或(iii)
–
NO2。6.选自以下的化合物、它的立体异构体、其盐、水合物、溶剂合物或结晶形式制备治疗丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒感染所引起的任何病征的药物的用途:5 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);6 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;7 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);8 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);9 N4‑
(N,N
‑
二甲基甲脒基)
‑2′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷;10 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
丙氨酰基磷酸酯(((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯);11 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯(2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基尿苷5
′‑
(4
‑
溴苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯);12 2
′‑
脱氧
‑2′‑
氟
‑2′‑
C
‑
甲基胞苷5
′‑
(苯基甲氧基
‑
缬氨酰基磷酸酯((S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氧代
‑3‑
氨基
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧
基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑3‑
甲基
‑
丁酸甲酯;13 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;14 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;15 {[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
乙酸甲酯;16 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;17 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(萘
‑1‑
基氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;18 (S)
‑1‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基}
‑
吡咯烷
‑2‑
羧酸甲酯;19 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;20 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;21 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸甲酯;22 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;23 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;24 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸仲丁酯;25 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;26 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;27 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸乙酯;28 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;29(S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;30 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸异丙酯;31 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;
32 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;33 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;34 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸丁酯;35 (S)
‑2‑
{(3,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;36 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;37 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸苯甲酯;38 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸戊酯;39 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;40 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;41 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;42 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;43 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
对甲苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;44 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸甲酯;45 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸4
‑
氟
‑
苯甲酯;46 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;47 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸3
‑
甲基
‑
丁酯;48 (S)
‑2‑
{(2,4
‑
二氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸乙酯;49 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环己酯;50 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;51 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟
基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;52 (R)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸苯甲酯;53 (S)
‑2‑
{(2
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸丁酯;54 (S)
‑2‑
{(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸异丙酯;55 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;56 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
溴
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丙酸环己酯;57 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;58 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环己酯;59 (S)
‑2‑
[[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
(4
‑
氟
‑
苯氧基)
‑
磷酰基氨基]
‑
丁酸环己酯;60 (S)
‑2‑
{(4
‑
氯
‑
苯氧基)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸异丙酯;61 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2
‑
二氟
‑
乙酯;62 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2,2,2
‑
三氟
‑1‑
三氟甲基
‑
乙酯;63 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸2
‑
氟
‑1‑
氟甲基
‑
乙酯;64 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸环丙甲酯;65 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
嘧啶
‑1‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丁酸环戊酯;66 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;67 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
羟基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;68 (S)
‑2‑
{(R)
‑
[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2,6
‑
二氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;69 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环戊基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;70 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
吖丁啶
‑1‑
基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑
4
‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;71 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
二乙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;72 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
丙基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;73 (S)
‑2‑
{[(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(2
‑
氨基
‑6‑
环丁基氨基
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基]
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基}
‑
丙酸甲酯;74 (S)
‑2‑
({(2R,3R,4R,5R)
‑5‑
[2
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)
‑
嘌呤
‑9‑
基]
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
四氢
‑
呋喃
‑2‑
基甲氧基}
‑
苯氧基
‑
磷酰基氨基)
‑
丙酸甲酯;75 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(丙基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;76 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环丁基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;77 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(环戊基氨基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;78 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丙啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;79 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基
‑5‑
(6
‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯;和80 (2S)
‑
甲基2
‑
((((2R,3R,4R,5R)
‑5‑
(6
‑
(吖丁啶
‑1‑
基)
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
羟基
‑4‑
甲基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸酯。7.一种治疗需要其的受治疗者的方法,其包括:对该受治疗者施用治疗有效量的式I所示...
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