特立氟胺在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用制造技术

本发明专利技术涉及特立氟胺的新应用，本发明专利技术对特立氟胺发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。特立氟胺能在体外抑制NLRP3炎症小体的活化；特立氟胺可通过非共价键直接与NLRP3的NACHT结构域的Walker A区域结合，进而抑制炎症小体组装，达到抑制炎症小体活化的目的。在动物实验中可以治疗多种NLRP3炎症小体相关疾病，包括尿酸结晶堆积导致的痛风、腹膜炎，以及阿尔茨海默病等。及阿尔茨海默病等。

【技术实现步骤摘要】
特立氟胺在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及特立氟胺的新应用，尤其是涉及其在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。

技术介绍

[0002]哺乳动物的免疫系统使用先天免疫和适应性免疫来抵御内部和外部威胁。而先天免疫反应依赖于模式识别受体来靶向致病微生物和其他内源性或外源性病原体。NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)是存在于细胞内的模式识别受体NLRs家族的重要成员之一，其包含LRR、NACHT、PYD三个结构域。NLRP3能够识别来源于病原体、外界环境或宿主的病原相关分子模式和危险相关分子模式。NLRP3被活化后，能够招募接头蛋白ASC和caspase
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1前体形成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体组装后，会导致caspase
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1前体发生自剪切，形成具有剪切活性的caspase
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1，caspase
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1进而剪切IL
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1β前体和IL
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18前体，诱导IL
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1β和IL
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18的成熟和分泌，促进免疫应答及炎症反应，维持机体的免疫稳态。
[0003]NLRP3炎症小体的活化失调与多种疾病的发生发展密切相关，如多发性硬化、肠炎、肌萎缩侧索硬化、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、脓毒血症、脂肪肝、肝炎、痛风、关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌梗死、抑郁症、石棉肺、硅肺和矽肺、哮喘或急性呼吸窘迫综合征、感染引起的急、慢性组织损伤、腹膜炎、穆
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韦氏综合征等。因此，NLRP3炎症小体可能是治疗这些疾病的重要靶点。
[0004]目前已经发现一些NLRP3炎症小体的抑制剂，其中包括外源的小分子化合物：MCC950、CY
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09等；天然提取物：冬凌草甲素、雷公藤及胡萝卜硫素等；内源的代谢产物：β羟基丁酸、前列腺素E2等。虽然这些化合物有望成为治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物，但还需要经过漫长的药效及药物安全评估以及临床实验，因此，找到一种能抑制NLRP3炎症小体的临床药物来治疗相关疾病非常重要，这样不仅可以大大缩短药物开发时间，而且其安全性也得到保障。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术的不足与缺陷，本专利技术的目的是提供特立氟胺在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用，以及特立氟胺在制备用于预防或治疗炎症小体相关疾病药物中的应用。
[0006]特立氟胺(Teriflunomide)早期认为是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞在外周的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已被临床用于复发
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缓解型多发性硬化病(Multiple sclerosis)的治疗。但是，特立氟胺在预防和治疗阿尔茨海默病、尿酸结晶堆积所诱导的腹膜炎以及尿酸结晶堆积所诱导的痛风中的药理机制却未见报道。
[0007]本专利技术以特立氟胺为研究对象，首先考察特立氟胺对巨噬细胞NLRP3炎症小体的
活化的影响。结果显示特立氟胺加入后可有效抑制caspase
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1和IL
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1β成熟和分泌。并且这种抑制效果是剂量依赖的。NLRP3可以感知外界多种信号的刺激而活化，其中，尿酸结晶(MSU)、尼日利亚菌素(Nigericin)、三磷酸腺苷(ATP)是其经典的刺激剂，实验结果显示，在脂多糖(LPS)和这些刺激剂的共同作用下，NLRP3炎症小体活化，caspase
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1和IL
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1β成熟和分泌到细胞上清中。特立氟胺的加入可以抑制这些激动剂所诱导的NLRP3炎症小体的活化以及caspase
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1和IL
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1β成熟与分泌。
[0008]本专利技术的目的是通过以下技术手段实现的：首先，体外实验验证特立氟胺对NLRP3炎症小体抑制以及作用机制研究。然后建立急性和慢性NLRP3炎症小体相关疾病动物模型，再用特立氟胺进行预防和治疗，以观察特立氟胺在动物水平的抗炎症小体作用。
[0009]在一个方面中，本专利技术提供了特立氟胺在体外抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。
[0010]在另一个方面中，特立氟胺在制备用于预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。
[0011]在本专利技术的具体实施方案中，所述的NLRP3炎症小体相关疾病为肠炎、肌萎缩侧索硬化、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、脓毒血症、脂肪肝、肝炎、关节炎、动脉粥样硬化、帕金森病、心肌梗死、抑郁症、石棉肺、硅肺和矽肺、哮喘或急性呼吸窘迫综合征、感染引起的急、慢性组织损伤、紫外线诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应或穆
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韦氏综合征和冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)。
[0012]在本专利技术的具体实施方案中，所述的NLRP3炎症小体相关疾病为痛风、腹膜炎或阿尔茨海默病，优选为NLRP3炎症小体激动剂诱导的痛风或腹膜炎，更优选为尿酸结晶诱导的痛风或腹膜炎。
[0013]在本专利技术的具体实施方案中，所述特立氟胺抑制NLRP3炎症小体活化；优选地，所述NLRP3炎症小体活化包括经典的NLRP3炎症小体活化和非经典的NLRP3炎症小体活化；
[0014]所述经典的NLRP3炎症小体活化为由尼日利亚菌素、ATP或尿酸结晶诱导的NLRP3炎症小体活化；
[0015]所述非经典的NLRP3炎症小体的活化为由脂多糖诱导的NLRP3炎症小体活化。
[0016]在本专利技术的具体实施方案中，所述药物还包含药学上可接受的载体。
[0017]在本专利技术的具体实施方案中，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
[0018]本专利技术的目的通过下述技术方案来实现。
[0019]1.特立氟胺在制备用于治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。
[0020]2.根据项1所述的应用，其中，所述的NLRP3炎症小体相关疾病为痛风、腹膜炎、阿尔茨海默病、肠炎、肌萎缩侧索硬化、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、脓毒血症、脂肪肝、肝炎、关节炎、动脉粥样硬化、帕金森病、心肌梗死、抑郁症、石棉肺、硅肺和矽肺、哮喘或急性呼吸窘迫综合征、感染引起的急、慢性组织损伤、紫外线诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应或穆
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韦氏综合征或者冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)。
[0021]3.根据项1或2所述的应用，其中，所述的药物还包含药学上可接受的载体。
[0022]4.根据项1或2所述的应用，其中，所述的药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
[0023]5.一种用于治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物，其包含特立氟胺。
[0024]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特立氟胺在制备用于治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述的NLRP3炎症小体相关疾病为痛风、腹膜炎、阿尔茨海默病、肠炎、肌萎缩侧索硬化、肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、脓毒血症、脂肪肝、肝炎、关节炎、动脉粥样硬化、帕金森病、心肌梗死、抑郁症、石棉肺、硅肺和矽肺、哮喘或急性呼吸窘迫综合征、感染引起的急、慢性组织损伤、紫外线诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应或穆
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韦氏综合征或者冷卟啉相关周期性综合征(CAPS)。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述的药物还包含药学上可接受的载体。4.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述的药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荣斌，张少羽，徐文，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：